Los primeros jesuitas llegaron a Valencia en julio del año 1544. Entre ellos se encontraban el padre Diego Mirón, rector del colegio de Coimbra, el padre Francisco Rojas, los hermanos García Muñiz, Jacobo Romano, Pedro Canal, Juan Sotano y Jacobo Marín, para hacer efectiva la fundación de un colegio-residencia.

Pedro Doménech, padre del jesuita Juan Doménech fue, el que corrió con los gastos del arrendamiento de los inmuebles adquiridos, y con los posteriores desembolsos necesarios para su compra, en 1552, destinando una parte de ellos para la erección de una iglesia.

La autorización para la erección del Colegio máximo de los jesuitas de san Pablo, tuvo lugar el día 16 de marzo de 1545, siendo pontífice Paulo III. Con posterioridad, el papa Julio III expidió en1549 una bula en la que recogía dicha concesión, indicando ser su fundador Jerónimo Doménech, canónigo de la Catedral de Valencia . A pesar de que los historiadores no hayan determinado con claridad la fecha de la fundación, parece ser que se estableció en 1552.

Si bien se trataba de un centro exclusivo para alumnos de la Compañía de Jesús, se podía dar el caso de admitir a algún pupilo, que profesara en otra orden religiosa. Se trataría del primer Colegio jesuita en España. Recibiría el nombre de Colegio de san Pablo Apostol.

Se impartieron estudios de teología y otras disciplinas eclesiásticas.

En 1644 el Colegio se amplía con el legado testamentario de Bárbara Pérez de San Vicente. En principio el legado tenía que ser usado en la construcción de un Colegio para niñas, pero en su lugar se gastó en la construcción de la Capilla Honda y en la creación del Colegio Seminario de Nobles de San Ignacio, destinado a la educación de hijos de la nobleza. Por tanto el edificio albergaba el Colegio de San Pablo y el Seminario de Nobles de San Ignacio.

A principios del S.XVIII vive varias remodelaciones que remodelan su fisonomía aunque la gran reforma del edificio fue realizada entre 1785 y 1786 por el arquitecto académico Lorenzo Martínez, que abrió nuevas aulas, reformó la estructura y la orientación de la iglesia al aspecto actual.

En 1767 la Orden de los Jesuitas es expulsada de España y el Colegio de San Pablo es absorbido en su totalidad por el Seminario de Nobles en 1778. Con la desamortización de Mendizábal de 1835 el Seminario de Nobles es abandonado y durante diez años permanece vacío.

En 1862, que el edificio pasa depender de la Universidad, dándole distintos usos, en esta fecha es cuando Sebastian Monleón renueva el edificio y el colegio comienza a funcionar como Instituto Provincial de Segunda Enseñanza. Será en 1930 cuando el edificio pase a ser Instituto Nacional de Enseñanza Media "Luis Vives", función que ha venido cumpliendo hasta el momento a excepción de un corto periodo de tiempo en los años setenta del siglo XX en que fue cerrado para realizar obras de rehabilitación (1972-1978).

El espacio de aquel Colegio jesuita lo ocupa hoy el Instituto de Enseñanza Secundaria Luis Vives.