Sus padres fueron Juan Alonso de Guzmán, I conde de Niebla, y de su segunda esposa Beatriz de Castilla Ponce (-1409), hija ilegítima de Enrique II de Castilla con Beatriz Ponce de León. Tuvo dos esposas, la primera fue Mencía de Figueroa, hija de Lorenzo Suárez de Figueroa, maestre de Santiago y de su segunda esposa María de Orozco. Hijos: 1º Alonso, 2º Enrique, 3º Beatriz, 4º Mencía y 5º Urraca de Guzmán el Bueno Figueroa, que tuvo un hijo natural con su primo el I duque de Medina Sidonia: Juan Urraco de Guzmán, señor de Lepe y La Redondela, Comendador mayor de León, casado con Leonor de Cárdenas, hija de Alonso de Cárdenas, último Maestre de la orden de Santiago, y de Leonor de Luna.

Su segundo matrimonio fue con Leonor López de Zúñiga, hija de Diego López de Zúñiga, II señor de Béjar, y de Isabel Guzmán Ayala, III señora de Gibraleón. Hereda el título su sobrino, Juan Alfonso Pérez de Guzmán el Bueno, I duque de Medina-Sidonia.