El Convento de San Andrés de Salamanca fue fundado en 1480. Estaba situado junto a la puerta de San Pablo y la antigua ermita de San Andrés. Funcionó como colegio de la Universidad de Salamanca desde 1482.

En el siglo XVI el convento se resistió a la reforma de la Orden del Carmen y el prior tuvo que ser destituido. A partir de 1687 el convento dispuso de una enfermería gracias a la donación de Teresa de Torres. Durante los siglos XVI, XVII y XVIII aumentó su patrimonio mediante varias donaciones particulares. A lo largo de su existencia el número de frailes osciló entre los 30 y los 37.

En 1626 la inundación del río Tormes causó graves daños al edificio y los carmelitas aprovecharon la ocasión para erigir una construcción más monumental. El edificio, conocido como el "Escorial salmantino", se edificó entre 1628 y 1651. Las obras fueron dirigidas por fray Alonso de San José y fray Diego de la Encarnación, con Francisco de la Hoya, Juan Moreno y Juan Rioseco como maestros canteros.

En 1762, durante la Guerra de los Siete Años (1756-1763), el convento tuvo que acoger a más de 8.000 efectivos franceses que se dirigían a combatir a Portugal debido al Tercer Pacto de Familia entre Francia y España. Parte del convento se convirtió en hospital de la tropa, lo que generó problemas de salubridad. La Guerra de la Independencia (1808-1814) causó daños más graves. El edificio fue utilizado como cuartel por las tropas francesas y fue destrozado durante los combates. Sólo fue parcialmente reedificado después del conflicto.

Durante el Trienio Liberal (1820-1823) el convento fue cerrado y los frailes tuvieron que trasladarse al Convento de Nuestra Señora del Carmen de Valladolid por la Real Orden de 12 de mayo de 1821 sobre el arreglo de conventos de la provincia de Salamanca, en cumplimiento de la Ley sobre monasterios y conventos de 25 de octubre de 1820. El convento fue suprimido definitivamente por las autoridades de Salamanca el 21 de agosto de 1835, tras la publicación del Real Decreto de 25 de julio de ese año suprimiendo los monasterios y conventos de religiosos con menos de 12 individuos profesos. La exclaustración fue confirmada por el Real Decreto de 11 de octubre suprimiendo los monacales.