La fundación del convento se llevó a cabo por el deseo de Blanca Alfonso de Molina, quinta señora de Molina y Mesa. La fecha de fundación podría ser 1280, aunque no se conserva un documento directo de su creación. El convento gozó del favor y las donaciones del rey Sancho IV de Castilla, esposo de la hermana de Blanca, María de Molina, y que heredó el señorío a la muerte ésta. Bajo el reinado de Enrique III, también obtuvieron el favor de su esposa, Catalina de Lancaster, quien donó una renta de 8.000 maravedíes anuales.

Comenzando el S.XVI , los Reyes Católicos y el Cardenal Cisneros inician la reforma de orden la franciscana en España. El guardián de los frailes, fray Gonzalo de Tarancón, se opuso completamente a la reforma, lo que generó un conflicto intenso, hasta tal punto que en 1525 Carlos I expide una Provisión Real por la que ordena al alguacil de Casa y Corte de Molina, Cristóbal Cacho, que tome a la fuerza el convento, expulse a los frailes y aposenten a otros de la observancia regular, procedentes de Toledo.

Dos siglos después, se produce la Guerra de la Independencia, en 1810 tropas francesas a la orden del general Roquet, someten a la ciudad con un incendió daño seriamente el convento. Al terminar la guerra regresaron, pero en 1836 han de abandonar el convento, que cierra sus puertas para convertirse en un hospital civil, tras la implantación de los decretos de exclaustración de Mendizábal.