El convento de San Ginés de Talavera fue fundado a iniciativa de fray Juan Hurtado, natural de Salamanca. Fue un militar al servicio de los Reyes Católicos que participó en la guerra de Granada y tiempo después abandonó la carrera de armas e ingresó en la orden de los dominicos, llegando a ser prior del convento de San Esteban de Salamanca. Una de sus principales motivaciones fue fundar conventos y para tal fin llegó a Talavera de la Reina en 1519, donde se reunió con el maestro general de la orden fray García de Loaysa, influyente religioso que llegaría a ser confesor de Carlos I y primer presidente del Consejo de Indias, que el 2 de enero del mismo año dio su consentimiento para realizar la fundación, además de erigirse como principal protector del convento.

El 16 de diciembre de 1525 se otorgaba escritura del concierto entre el maestro de cantería Juan Martínez de Aguirre y el padre Andrés de Pangua, en representación del convento, para comenzar las obras de la iglesia, que fue diseñada por el arquitecto dominico fray Martín de Santiago. Famosos son los sepulcros encargados por fray García de Loaysa para sus padres y él mismo en el templo del convento. Las obras de reforma y ampliación del convento sucedieron durante prácticamente toda la vida del mismo.

En el siglo XIX una serie de acontecimientos marcaron la decadencia y fin del convento. La Guerra de la Independencia (1808-1814) golpeó duramente a San Ginés, provocando graves destrozos y pérdidas de bienes. Posteriormente, en 1835, la vida del convento se extinguió al ser aplicados los decretos de exclaustración que suprimieron la práctica totalidad de conventos masculinos españoles.