Según la tradición, el convento sería fundado por el propio San Francisco de Asís, que acudió a ver al rey de Castilla Alfonso VIII a Plasencia y para ello se alojó en la ermita de Santa Catalina del Arenal. Los vecinos pedirían la fundación de un convento a San Francisco, cosa que el tuvo en cuenta, y a su llegada a Italia, mandó hacia Plasencia varios frailes que fundarían el convento al lado de la ermita de Santa Catalina.

No obstante, el primer documento que se conserva del convento, es una bula papal de Gregorio IX, de 26 de mayo de 1233, en la que trata con el obispo de Coria la oposición de los franciscanos a la fundación del convento de religiosas cistercienses de San Marcos. Todo ello nos lleva a pensar que la fecha de fundación se produjo algunos años antes.

Durante el s. XIV disfrutaron de los favores ofrecidos por los nobles de Plasencia, como el militar Alfonso Ferrandes del Bote o Alfonso Pérez, que fue patrón de la capilla de San Francisco, en la que se mandó enterrar según escritura de 26 de agosto de 1329. En 1338 un incendio destruye el convento, por lo que han de emprender la construcción de una nuevo, para tal fin contaron con la donación de 400 maravedíes de Engracia Monroy. La nueva iglesia de San Francisco fue terminada en el s. XV. El convento poseía cátedras de Teología, Escolástica y Filosofía.

Durante la Guerra de la Independencia el convento sufrió graves daños por las tropas francesas. Aunque los frailes regresaron, el convento cerraría definitivamente sus puertas en 1835 tras implantarse la exclaustración decretada por Mendizábal.