El monasterio forma parte de un conjunto de fortificaciones que tuvo sus orígenes en la dominación musulmana de la Península Ibérica. Tras su reconquista por los cristianos fue donado por el Rey de Castilla, Alfonso VIII, a la Orden de Santiago en 1174, lo que se recoge en el llamado Tumbo Menor de Castilla. La Orden convirtió el castillo de Uclés en su casa madre (Caput Ordinis, Cabeza de la Orden), conformando un formidable complejo de edificaciones, parte de las cuales aún se conservan en la actualidad, destacando, de norte a sur, las torres del Pontido y el Palomar, aún de la fortaleza árabe, y unida a ellas por un imponente lienzo de muralla, la más moderna torre Albarrana (ss. XIII-XIV) en el extremo meridional.

Con el fin de la reconquista en el siglo XV el maestrazgo de la Orden pasa a la Corona de Castilla y la Orden de Santiago pierde en gran medida su función militar. Por este motivo bajo el reinado de Carlos I, el 7 de mayo de 1529, el Prior D. Pedro García de Almaguer inicia una reforma radical que convertirá la fortaleza medieval en el actual edificio.

Apenas un siglo pudieron habitar los caballeros santiaguistas su monasterio después de terminado. Y no pacíficamente, pues sufrió en 1808 la invasión de las tropas napoleónicas durante la Guerra de Independencia, causando daños irreparables, en especial durante la tristemente famosa Batalla de Uclés.

En 1836, con la desamortización de Mendizábal, la Orden de Santiago abandona forzosamente el edificio. En 1874 éste pasa a ser propiedad del Obispado de Cuenca, que establece en él una sección del Seminario Conciliar de Cuenca. Entre los siglos XIX y XX, el monasterio pasaría por los más diversos usos y vicisitudes: convento de los Jesuitas que habían sido expulsados de Francia, colegio de segunda enseñanza, noviciado de los Agustinos... Durante la Guerra Civil fue usado como hospital y tras ella se convirtió en cárcel. En 1949 se inauguró el Seminario Menor Santiago Apóstol. En la actualidad funcionó como Casa de Espiritualidad de la Diócesis de Cuenca.

En el Convento de Santiago de Uclés se custodiaba el archivo general de la Orden de Santiago. Las primeras noticias de su existencia se remontan al siglo XIII. En el siglo XVIII el Consejo de las Órdenes encargó a Juan Antonio Fernández, notario y archivero del obispo de Tudela, la realización de un nuevo inventario de este archivo, que se puede utilizar hoy en el Archivo Histórico Nacional, gracias a la actuación de la Comisión de la Real Academia de la Historia encargada de recoger el Archivo de Uclés, que respetó su organización

Las casas matrices de las cuatro Órdenes Militares españolas fueron suprimidas por R.D. de 9 de marzo de 1836, aplicándose todos sus bienes y rentas a la extinción de la Deuda Pública. Los archivos generales de las Órdenes Militares, depositarios de la historia de las Órdenes anterior a su incorporación a la Corona, ingresaron en el Archivo Histórico Nacional con el resto de los archivos desamortizados, remitidos por las Contadurías de Arbitrios y Amortización de las provincias.

Sin embargo, la entrada del archivo general de la Orden de Santiago se dilató bastante tiempo; aunque fue entregado, legalmente, a la Real Academia de la Historia por R.O. de 28 de agosto de 1850, no fue posible su traslado a la Academia de la Historia ante la oposición del entonces vigente Tribunal Especial de las Órdenes. Con la creación del Archivo Histórico Nacional, esta documentación pasó a formar parte legalmente de sus fondos, pero el traslado no pudo hacerse efectivo hasta 1872, pasando no sólo su archivo sino también su rica biblioteca, que hoy constituye una parte sustancial del fondo antiguo de la biblioteca del Archivo Histórico Nacional.

Este fondo se custodia en la sección de Órdenes Militares