El origen del convento de Santo Domingo está en un asentamiento dominico en Benalaque, en la vega del río Henares, cerca de Guadalajara. Esa casa había sido fundada en 1502 por Pedro Hurtado de Mendoza, adelantado de Cazorla e hijo del marqués de Santillana y poseía Estudios Generales de Artes y Teología. Allí permanecerían hasta que fray Bartolomé Carranza, futuro arzobispo de Toledo y antiguo fraile de Benalaque en 1520, estimara oportuno que la comunidad se mudase dentro de Guadalajara. El lugar elegido sería el arrabal de Santa Catalina, y allí alzarían el edificio en 1548, completando la mudanza en 1555 y celebrando la primera función religiosa el 11 de junio de 1556.

La construcción de la iglesia se pudo acometer gracias a la ayuda del, entonces ya, arzobispo Carranza, llevando a cabo la consagración del templo en 1561. No obstante las obras de la iglesia no serían finalizadas hasta 1597 y las del edificio conventual hasta mediados del siglo XVII. En un principio el convento contó con la oposición de los clérigos seculares y de la orden de los franciscanos, que ya poseía un convento en Guadalajara, pero en cambio disfrutaron de donaciones de familias nobles que querían poseer el patronazgo de las capillas del templo conventual, para ser enterrados en ella. Así, Ana de Mendoza se erigió fundadora de una capilla con la advocación de Santa Catalina de Siena y Agueda Ladrón de Guevara compró la capilla del Dulce Nombre de Jesús en 1642.

El siglo XIX, una serie de avatares terminaron con la vida del convento, el primer golpe que sufrió la comunidad se dio durante la Guerra de la Independencia, cuando las tropas franceses usaron el convento como cuartel provocando graves destrozos en el edificio. Regresó una comunidad muy mermada y con mucho trabajo por delante para volver a rehabilitar el edificio, pero en 1835, los decretos de exclaustración del ministro Mendizábal supusieron la supresión definitiva de Santo Domingo.