La ciudad fue fundada en 1510 por Diego de Nicuesa como una colonia española, llamándola Nombre de Dios. Fue uno de los primeros asentamientos europeos en el istmo de Panamá y en el continente americano, siendo actualmente el más antiguo. Fue el primer puerto en el continente de la Flota de Indias. Para conectar con la ruta filipina de comercio, se construyó una carretera de piedra de unos 80 km que iba desde Nombre de Dios a la ciudad de Panamá, ya en la costa del Pacífico.

Nombre de Dios estaba situada cerca de una ciénaga insalubre, en un lugar muy difícil de fortificar, por lo que fue perdiendo importancia progresivamente. Así, fue saqueada por Francis Drake en 1572. En el siglo XVII, la flota de Indias cambió Nombre de Dios por la cercana (y más fácil de fortificar y defender) ciudad de Portobelo.