Fue fundado en 1374 por María Fernández Coronel, que para tal fin salió ese mismo año del convento de Santa Clara de Sevilla donde profesaba. Tras la obtención de la bula fundacional, otorgada por el pontífice Gregorio XI en 1374, se inició la construcción del cenobio en el espacio que ocupaban las casas de Alfonso Fernández Coronel, señor de Aguilar y padre de la religiosa. Las obras culminaron en 1376, ingresando en ese momento la primitiva comunidad conventual, conformada por cuarenta religiosas dirigidas por la abadesa María López de Bermeo.

En 1765 el cenobio de Santa Inés acogió a las monjas del de Santa María de Jesús (También en Sevilla), que en un primer momento se habían refugiado en el de San Leandro, a consecuencia del incendio que sufrió su convento. En 1766 regresaron a su cenobio de origen una vez finalizadas las reparaciones en el mismo.

En la década de 1970 la clausura de Santa Inés fue restaurada por el arquitecto Rafael Manzano Martos. También el arquitecto Alberto Humanes Bustamante elaboró un proyecto de restauración y supervisó las obras más importantes de rehabilitación que se estaban desarrollando. Posteriormente Fernando Villanueva Sandino fue designado por la Consejería de Cultura como arquitecto conservador del monumento.

El 27 de agosto de 1964 el convento se incluyó en el Conjunto Histórico de Sevilla y fue declarado Monumento histórico-artístico en 1983.

En 1992 la Consejería de Cultura llegó a un acuerdo con la comunidad de clarisas por el que consiguió la cesión de una parte de las dependencias de clausura, correspondiente a los antiguos dormitorios. Dicho espacio se acondicionó con vistas a su utilización para fines culturales y en la actualidad se emplea como sala de exposiciones.

El edificio conventual se adaptó para su uso monacal, dotándolo de Iglesia, campanario e incluso cementerio, añadiéndose a estas primeras construcciones varias casas aledañas.

La iglesia de estilo gótico-mudéjar se erigió sobre el espacio que ocuparon las casas de Juan Rodríguez Tello. Presenta una planta basilical, dividida en tres naves separadas por pilares cruciformes. La nave central es más ancha que las laterales y más larga. El presbiterio cuenta con una cabecera poligonal que se abre con una bóveda ojival de ladrillos soportada por nervaduras de espinazo.

En el siglo XVII se llevaron a cabo diversas obras, como la puerta de ingreso (de cantería de estilo barroco), las yeserías en los arranques de las bóvedas y las pinturas del coro, todas ellas ejecutadas en 1630 por Francisco de Herrera el Viejo.

El coro está formado por una planta rectangular cerrada por bóvedas nervadas y está decorado con sillería del siglo XVI y lienzos barrocos. Comunica de forma directa con el claustro principal, y tras la reja que lo cierra se sitúa la urna que contiene el cadáver momificado de doña María Coronel, además de un órgano datado entre los siglos XVII y XVIII, que fue descrito por el poeta Gustavo Adolfo Bécquer en su obra "Maese Pérez el organista".

En el interior del templo destaca el retablo mayor, obra del siglo XVIII de José Fernando y Francisco José de Medinilla, que sustituyó al primitivo del siglo anterior del que se conservan las tallas de Santa Inés, realizada por Francisco de Ocampo y las de San Juan Bautista, San Antonio, San Pascual Bailón y San Juan Evangelista, de Juan de Remesal.

Otras obras reseñables son el retablo neoclásico presidido por la imagen de San Blas, realizado en 1617 por el célebre escultor cordobés Juan de Mesa; el retablo de la Virgen del Rosario, imagen del siglo XVIII rodeada por obras anónimas de estilo flamenco: San Sebastián, la Degollación del Bautista, San Pedro y la Misa de San Gregorio; los pequeños retablos de Santa Clara y la Inmaculada, situados a cada lado del antepresbiterio y elaborados por Juan de Remesal; y los retablos de menor valor artístico fechados entre los siglos XVIII y XIX, dedicados a San Antonio de Padua, San José con el Niño y San Francisco de Asís.

Asimismo son reseñables las pinturas murales que decoran las diferentes dependencias del convento. Entre ellas sobresalen el Calvario, mandada hacer en 1575 por la abadesa Catalina Enríquez de Ribera, y la Última Cena, situada en el Refectorio, de autor desconocido aunque perteneciente al círculo de Alejo Fernández.