Almirante y general; capitán general de la flota pontificia de Papa y virrey de Sicilia (1577-1584). Fue hijo de Ascanio Colonna y Giovanna d'Aragona. Al año de nacer se produjo la separación conyugal de sus padres y Marcantonio se crio al lado de su madre, lo que generó una relación bastante conflictiva con su padre. En 1548 el emperador incorporó a Marcantonio al séquito del príncipe Felipe, con el objetivo de fidelizar a las principales casas italianas. El enfrentamiento con su padre le llevó a arrebatarle por la fuerza parte de su patrimonio territorial. Asimismo, su matrimonio con Felice Orsini, que tampoco gozaba de la bendición paterna, suponía el intento por restañar las heridas del largo conflicto que había enfrentado a las dos familias. La sucesión de Marco Antonio Colonna al frente de los estados familiares y sus títulos contó con el apoyo y el beneplácito de la Monarquía Hispánica. Una vez asumida la jefatura de la casa, trató de afianzar su posición en el entramado italiano y para ello, estableció alianzas matrimoniales entre sus hermanos y las familias Doria y Gonzaga. Asimismo, mantuvo una doble lealtad hacia el papado y la Monarquía Hispánica. Tras la elección de Pío V, Colonna fue una pieza esencial para comprometer los esfuerzos de la Monarquía en la constitución de una Santa Liga contra el turco. Aunque en un primer momento, Felipe II, que estaba inmerso en dos nuevos conflictos (la rebelión de Flandes y la guerra de las Alpujarras), no quiso participar, los buenos oficios de Marcantonio y otros personajes vinculados a la Compañía de Jesús, cambiaron la situación. A pesar del fracaso de la expedición a Chipre en 1570, y en la que Marcantonio Colonna encabezó las fuerzas papales, se pudo reeditar la Liga Santa en 1571. Es cierto que en esta ocasión, el mando fue encomendado a don Juan de Austria, aunque la participación de Colonna fue esencial.

Tras los magros resultados de la ofensiva contra los turcos y la desafección veneciana, Colonna empezó a replantearse su doble lealtad. Lo efímero de los pontificados y los cambios bruscos que ello suponía en la actitud de Roma hacia los asuntos políticos le convencieron de centrar sus esfuerzos en el servicio a Felipe II. En 1577 fue nombrado virrey de Sicilia, un cargo al que accedió en dura competencia con Vespasiano Gonzaga. No obstante su paso por el virreinato estuvo marcado por la fuerte oposición de las diferentes elites de Palermo y también de algunos consejeros, como el cardenal Granvela, en Madrid. La situación de Colonna se fue volviendo cada vez más insostenible, y fueron surgiendo voces que sugerían su necesaria remoción del cargo y el traslado a otro virreinato, como el Valencia o el gobierno de Milán. A ello se unieron otros hechos, como por ejemplo, la muerte sospechosa del marido de la que entonces era su amante, Eufrosina Siracusa e Valldaura, y que no fue convenientemente investigada. Colonna fue llamado a la Corte, aunque no llegó a concluir su viaje ya que murió en Medinaceli el 1 de agosto de 1584, también en extrañas circunstancias.