El origen del monasterio se encuentra en la conquista al Islam de los terrenos del valle de Leza y la posterior acción repobladora de los monarcas Sancho Garcés y Ordoño II. Según la tradición el enclave del monasterio fue escogido de manera divino, ya que antes de morir San Prudencio, dijo que se pusiese su cadáver en un caballo y que el escogería el lugar. Así lo hizo su sobrino Pelayo, y el animal llevó el cuerpo a una cueva, donde posteriormente comenzaría a vivir la primera comunidad de monjes y donde se construyó la iglesia de San Vicente. Sea como sea, es el año 925 el que se baraja como posible fecha de fundación.

En el año 950 la situación fronteriza que vivía el monasterio, por la que sufrían el peligro de agresiones de tropas islámicas, llevó al monasterio a buscar la protección de la abadía benedictina de San Martín Albelda, de la que pasaría a depender hasta el año 1058, en que el terreno en que se ubica el monasterio pasa a ser parte del señorío de Cameros, convirtiéndose esta familia en los protectores del monasterio, a los que surtieron de tierras, bienes y privilegios para desarrollar sus labores religiosas y repobladoras.

En 1162 se sucedían tensiones entre Navarra y Castilla, por lo que la familia Cameros fundó un nuevo monasterio cisterciense en las cercanías de Ventas Blancas, en la frontera entre los dos reinos. El monasterio de Santa María de Rute acaparó todas las atenciones de los Cameros que sufrieron unos años de retroceso respecto a sus anteriores privilegios. Esta situación se normalizó en 1181, cuando terminado el conflicto fronterizo, se produjo el traslado a San Prudencio de los monjes de Rute, haciéndose efectiva el ingreso San Prudencio en la orden del císter. Desde este momento San Prudencio comienza a obtener autonomía respecto a la familia Camero, completándose el proceso en 1203.

En el siglo XVII el monasterio tuvo un impulso constructivo, acometiéndose la construcción de una nueva iglesia que todavía se conserva. Aunque en 1767 el monasterio llegó a albergar 28 monjes, la media de habitantes del convento entre los siglos XVII y XVIII oscilaba en torno a los 20 monjes. La vida del monasterio se extinguió en 1835, cuando se aplicaron los decretos de exclaustración de Mendizábal.