Situada dentro del barrio Saqiiyat al-Bazziirin o Fuente de los Abaceros, en el sector noroeste de la medina musulmana, que es donde se mantendrá hasta el último tercio del siglo XIX, cuando la Calle de la Inquisición (o Tribunal) se prolongue transformándose en la del Marqués de Falces lo que conlleva la separación del barrio. El convento sufrió de nuevo con las trasformaciones urbanísticas de 1895 debido a las obras que empezarían el 14 de marzo de 1900, para la construcción de la Calle de la Gran Vía de Colón, perdiendo su huerto, pero ganado la fachada de corte historicista que da a esta calle que sigue el proyecto del arquitecto Juan Monserrat.

Fue fundado por Jerónimo de Madrid, abad de Santa Fe (Granada) en 1531. Recibió la confirmación de su advocación de parte de Gaspar de Ávalos (Arzobispo de Granada). Este religioso muere tan sólo dos años después (el 24 de marzo de 1533) legando en testamento sus bienes y rentas para este propósito, deseando que se incorporara a la Orden Jerónima. Gracias al apoyo económico de la continuación de Leonor Alcázar y su marido, Antonio Vallejo, vecinos de la ciudad la continuidad de la empresa fue posible. La construcción finalizó en 1540, incorporando algunas casas árabes a su conjunto. Es entonces cuando Pedro Gumiel y Antonio Vallejo acuden al Capítulo General de la orden, en Lupiana, para incluirse en ella, pero no fue hasta el año siguiente cuando Rodrigo de Zafra dio una respuesta positiva a su súplica en 19 de abril de 1543. No fue ocupado por las monjas hasta 1543. En su interior se encuentran las sepulturas de sus fundadores.

Así, poco a poco fue creciendo, hasta contar con 80 monjas, la mayor parte de ellas nobles.

El 5 de marzo de 1836 reciben la orden de cerrar el locutorio, torno y puertas y hacer un inventario de los bienes muebles. Una semana después fueron trasladadas al convento de San Bernardo, a pesar de la Real Orden que prohibía expresamente juntar congregaciones distintas. En 1838 y gracias a una gestión del general Narváez, primo de la superiora pueden volver a Santa Paula. En 1879 se estaban dedicando a la educación de niñas internas.

Con la proclamación de la República tuvieron que abandonar el convento en varias ocasiones. El 12 de agosto salió ardiendo, y aunque fue rápidamente contenido por el vecindario tuvo que ser desalojado durante varios días. El 27 de noviembre una explosión arrancó el portón de entrada. EN 1943 tan solo quedaban 5 religiosas y tres legas, por lo que acogieron a dos profesas del Corpus Christi.

Desde 1957 pertenecen a la Federación Jerónima de Santa Paula.

El 1 de julio de 1977 la comunidad abandonó definitivamente el monasterio trasladándose al de San Jerónimo, de la misma ciudad y desde entonces el número de religiosas de ha ido incrementando.

El edificio primitivo actualmente es el Hotel AC Palacio de Santa Paula.