Conde de Buendía desde la muerte de su hermano Pedro de Acuña. Fue virrey de Navarra durante la guerra de conquista, por Fernando el Católico, desde 1515 a 1516.

Fadrique de Acuña formó parte de la corte de los Reyes Católicos desde joven, como era habitual en los miembros jóvenes de las principales casas nobles. Fernando el Católico le nombra virrey de Navarra en diciembre de 1515, participando junto al duque de Alba durante la campaña militar de anexión de dicho reino a la corona de Castilla, auqnue a la muerte del rey es sustituido en mayo de 1516 por el el duque de Nájera. Como militar participó junto al Rey de Aragón en las campañas del Rosellón y la Cerdaña y en su viaje a Nápoles y ya con Carlos I, formó parte en la Jornada de Túnez de 1535.

En la corte ejerció el oficio de Gran Chambelán. Como caballero de Calatrava, fue también Comendador de Mestanza y Montemolín en León.

Fallece en Valladolid el 4 de noviembre de 1558, siendo sucedido en el título por su hijo Juan de Acuña y Acuña, VI conde de Buendía.

Sus padres fueron Lope Vázquez de Acuña e Inés Enríquez de Quiñones, II condes de Buendía. Casó en dos ocasiones: la primera con Isabel de Bazán, hermana de Álvaro de Bazán, señor del Viso. No tuvieron hijos. Su segundo matrimonio fue con María de Acuña, hija de Pedro de Acuña y de Mariana de Padilla. Hijos : 1º Juan de Acuña, futuro VI conde de Buendía, y 2º María de Acuña, futura VII condesa de Buendía.