III Conde de Niebla, VI señor de Sanlúcar de Barrameda, Lepe, Ayamonte y de Gibraltar, hijo del primer matrimonio del II conde de Niebla. Juan II le concede el Ducado de Medina-Sidonia el 17 de febrero de 1445. Casó la primera vez, en 1434, con María de la Cerda, señora de Huelva y de la Isla de Saltés, hija de Luis de la Cerda, III conde de Medinaceli, y de María de Mendoza, de los señores de Hita y Buitrago, sin sucesión; por segunda vez, en noviembre de 1468, con Isabel de Meneses Fonseca (en algunas fuentes no se casó con ella). Hijos: 1º Enrique, futuro II duque de Medina-Sidonia; 2º Álvaro, señor de la Torre del Maestre, Monturque, la Palmosa y Alhocén, casado con María Manuel, hija de Lorenzo Suárez de Figueroa, I conde de Feria, y de María Manuel, hija de los señores de Montealegre y Meneses; 3º Leonor, casada con Valentín de Benavides, hijo de Juan de Benavides, III señor de Jabalquinto, y de Beatriz de Valencia; 4º Teresa, señora de Lepe y Ayamonte, casada en 1454 con Pedro de Zúñiga, II conde de Bañares, I conde de Ayamonte.

Tuvo una relación con su prima Urraca de Guzmán, hija de Alonso Pérez de Guzmán, señor de Lepe, Ayamonte y La Redondela, hijo del I conde de Niebla, y de Mencía de Figueroa. Tuvieron un hijo: 5º Juan Urraco, señor de Lepe y de La Redondela

Además se tienen constancia de 4 hijos más de madre desconocida:

6º Pedro de Guzmán

7º Lorenzo (clérigo)

8º Alonso (que muere siendo niño)

9º Fadrique, casado con Gregoria de Zayas.