El Colegio fue fundado en 1593 por Marcos Rodríguez, natural de Huete, y fue inicialmente dotado de cuatro becas y 4200 ducados de financiación principal. Los principales benefactores, además de los descendientes del fundador, la familia de Martín de Anguix. En 1617, al comienzo de las primeras clases y con el nombramiento del nuevo rector, fueron nombrados patrones Mariana de Soria y Marcos González Breto.

El 14 de marzo de 1641, el Colegio de San Lucas Evangelista se fusionaría con el Colegio de San Clemente. Ambos colegios estaban principalmente concurridos por estudiantes manchegos, y su unión se hizo oficial con la unión de ambas rentas y la compra de mantos para sus estudiantes, de paño de buriel con manchas. Años más tarde, en 1674 recibiría de Pedro Díaz Mayorga cuatros becas para sus parientes. Sin embargo, sólo sería reclamada una.

En 1759 se le incorporaría el Colegio de San Cosme y San Damián, también conocido como el Colegio de Mena. Se mantuvieron las tres becas originarias de Derecho de este colegio, siendo las cuatro restantes las de San Clemente, además de las originarias de San Lucas y las de Díaz Mayorga.

En 1781 es adherido al Colegio de Santa Catalina, no fue debida a un carácter económica, pero Pedro Díaz de Rojas realiza una fusión de varios colegios, entre los que se encuentran los Colegios de San Juan Bautista y el de Santos Justo y Pastor. Se mantendrían siete becas de este Colegio, que eran el conglomerado de las de San Clemente y San Lucas.

La Guerra de Independencia causó estragos en la institución, pero esta se mantuvo y en 1820 seguían cursando estudios siete colegiados. Sin embargo, en 1836 la mayoría de sus clases se cursaban ya en Madrid, para finalmente, verse clausurada en 1843 por la desamortización.

En el Archivo Histórico Nacional se preservan varias actas de capillas. También se conservan 12 informaciones de limpieza de sangre.