Fundado en 1565 por García Manrique de Luna Lara, mediante bula papal de Pío IV, recibió el característico sobrenombre de Caballeros de Manrique o manriqueños, pues en dicha bula se estipulaba que únicamente los descendientes de esta familia podían recibir sus estudios en este colegio menor, bajo pena de excomunión si se rompía esta norma. Las ramas familiares escogidas para poder cursar los estudios en este colegio fueron la de sobrino del fundador, don Pedro; de descendencia directa de la de su padre, Bernabé Manrique de Luna, la del Adelantado Mayor de Castilla, la del marqués de Montesclaros, la del condado de la Palma y la de Valdecaraiz. Asimismo, los patrones tenían derecho a presentar colegiados: los duques de Nájera, cualquier cargo eclesiástico de la familia Manrique o los herederos de Pedro. El número de becas ascendía a doce, para ser el mismo número que el de los apóstoles. Sin embargo, el primer año sólo se consiguieron dos colegiados.

Para poder entrar en el colegio y recibir el manto, todos los colegiados tenían que superar una prueba del Rector en latín. Al aprobarlo, se les ataviaba con el susodicho manto y la muceta. El método de estudio seguido en este colegio era el escolástico, por lo que, después de acabar las clases, se completaba con las conclusiones, realizadas los domingos, y donde se planteaba una cuestión, y se buscaba la respuesta para ella, dando razones en pro y en contra de estas. La cuestión era argumentada en orden ascendente de edad, comenzando los más jóvenes y terminando con los graduados.

En 1778, y siguiendo la reforma de las Universidades acometida por Carlos III, Pedro Díaz de Rojas visitó el colegio, estancia que duraría dos años, y en los cuales investigó acerca de la designación de nuevos Rectores, las cuentas y gastos de la institución y de sus integrantes, y del cumplimiento de los ritos religiosos acorde a la Constitución original de García Manrique, al igual de la buena conservación del propio edificio y de sus estancias. Tras el informe, se concluyó que la institución podía subsistir sola, y que sólo tenían que ser subsanados algunos gastos superfluos. Sin embargo, en el siglo XIX, el edificio pasó a tener un uso militar, trasladándose los estudiantes y el personal docente y eclesiástico al convento de San Clemente. Finalmente, en 1830 sólo permanecían el Rector y un colegiado, siendo finalmente absorbido por la Universidad Central de Madrid en 1843.

Se conserva gran parte de la documentación en el Archivo Histórico Nacional (AHN) de Madrid, entre la que destaca: actas de capillas, visitas, admisión, ausencias y presencias de colegiales entre 1580 y 1830, al igual que libros de gastos, cuentas, caja e incluso pleitos.