En Orihuela fue donde los mercedarios consiguieron un mayor arraigo, tanto social como temporal en los siglos medievales. Se desconoce la fecha exacta de la fundación del convento, que se hace remontar a 1256, atribuyéndoselo al propio Jaime I, mientras que para otros autores sería a finales del siglo XIII. Lo cierto es que en la documentación coetánea no hay noticias sobre este convento, por lo que Vilar piensa que su instalación debió producirse tras la incorporación de la villa a la Corona de Aragón con Jaime II (L. Fullana Mira, Historia de la villa y condado de Cocentaina), localizándose su primitivo emplazamiento en las afueras de la villa, en el Ravalet, junto a la acequia de Almoradí, donde después se asentaron las monjas franciscanas de San Juan. Parece que primero llegaron dos frailes con recomendación real y recibieron del Consell un solar en el Ravalet y dinero para comenzar la construcción del edificio.

La guerra con Castilla a mediados de siglo XIV ocasionó la ruina del convento, al ser utilizado por los castellanos como baluarte frente a las murallas de Orihuela. En 1377, los frailes solicitaron una indemnización al Consell, que les fue denegada.

Cronistas e historiadores de Orihuela han venido repitiendo tradicionalmente, desde Bellot a Vilar, que la ruinosa situación del convento y el riesgo de correrías de los granadinos en busca de cautivos hizo que Pere Roca, valedor de los frailes y miembro de una notable familia de la oligarquía local, los trasladara al interior de la ciudad, y el 15 de febrero de 1377 les cedió unas casas que tenía junto a la muralla, cerca de la puerta de Elche (J. Bta. Vilar, Orihuela en los siglos XIV y XV).

Sabemos que en junio de 1371 el nuevo convento de mercedarios ya funcionaba intramuros de Orihuela. El comendador y los frailes habían comprado un albergue semiderruido y unos patios donde edificaron el monasterio, en el que, con permiso del obispo de Cartagena, construyeron una iglesia.

La popularidad de los mercedarios en la ciudad provocó las envidias del clero regular de la ciudad, dando lugar a conflictos, acusaciones, juicios y pleitos, pues los religiosos eran acusados de tropelías y crímenes para debilitarlos. A lo largo del siglo XIV se enfrentarían a los abusos y oposición de algunos de los consells de la ciudad y del clero regular.

El convento mercedario fue fiel colaborador de la monarquía, que era la que garantizaba sus privilegios, su protectora, así en 1390 ayudó a Juan I con 15 carros de trigo y cebada, y en 1396 con otros 29 carros de grano a Martín el Humano para la guerra contra el conde de Foix.

Durante los siglos siguientes continuaría la tensión y vería su final como consecuencia de las medidas desamortizadoras de Mendizábal en 1835.