Fue fundado en 1609 por doña Francisca Romero Gaitán, hija de Julián Romero de Ibarrola, capitán de los ejércitos del rey Felipe II en Flandes.

Para poner en marcha el convento, Francisca hizo venir a Madrid a unas religiosas trinitarias del convento de Santa Úrsula de Toledo. Tras intentar establecerlas en la madrileña calle Mayor, en 1612 las religiosas se instalaron en su emplazamiento actual, sobre unas casas de su propiedad en la entonces calle Cantarranas.

En 1616 Francisca Romero concedió el permiso especial para que el escritor Miguel de Cervantes Saavedra pudiera ser enterrado en el convento, al estar muy vinculado a la orden trinitaria desde su cautiverio en Argel.

Más tarde, surgirían problemas entre las religiosas y su fundadora, hasta tal punto que ésta se desvinculó del convento, que cayó entonces bajo la protección de doña María de Villena Melo, marquesa de la Laguna y dama de la Casa de Braganza.

Desde 2015, tras ser encontrados los restos de Miguel de Cervantes, estos, descansan en un monumento erigido en su honor en el interior de la iglesia del Convento.