Los orígenes de este edificio se encuentran en el siglo XII, cuando en tiempos de Alfonso VII de León, su hermana, la infanta Sancha de Castilla en julio de 1152 realizó una donación destinada a la construcción de un modesto edificio a las afueras de la ciudad amurallada y a orillas del río Bernesga, en el cual pudieran hospedarse «los pobres de Cristo», convirtiéndose así en un templo-hospital para refugio de los peregrinos que realizan el Camino de Santiago. Asimismo, el edificio fue la residencia principal en el reino de León de la Orden de Santiago. En 1176 fue elegido el primer prior, y en 1184 recibió sepultura en su iglesia, Pedro Fernández de Castro, el primer maestre de la Orden de Santiago.

El Convento se reconstruyó en el siglo XVI, convirtiéndose en una de las obras maestras del plateresco español. Fue un encargo de los Reyes Católicos al maestro Pedro de Larrea para los caballeros de la Orden de Santiago, quienes regentaban la institución ayudados por frailes. En la ejecución de las obras intervinieron Martín de Villareal y Juan de Orozco.

El monasterio dejó de utilizarse como tal en 1836. En esa franja de tiempo llegó a tener distintas utilidades: sirvió como escuela de segunda enseñanza, escuela de veterinaria, hospital penitenciario, prisión militar, casa de misiones de la Compañía de Jesús y casa central de estudios de los Padres Escolapios, entre otras muchas instituciones.

En la actualidad el espacio ocupado anteriormente por el Convento se divide en tres zonas: la iglesia, el Museo Arqueológico Provincial y el Parador de Turismo, uno de los mejores hoteles de Europa en su categoría.