El Convento de San Pablo de Orihuela fue fundado por Miguel Alfonso Carranza el 25 de julio de 1585. Había existido una fundación previa en 1537, pero fue abandonada posteriormente por razones desconocidas. Inicialmente, el convento fundado en 1585 estaba situado en la calle del Hospital de San Bartolomé, pero después los frailes estuvieron en varias sedes (calle del Palacio, ermita de san Julián Mártir) hasta que se establecieron definitivamente el 25 de septiembre de ese mismo año en la casa de Ginés Villegas, en la actual plaza del Carmen. El edificio original se derrumbó en 1658. A cambio de aportar los fondos para reconstruirlo, la ciudad se convirtió en patrona del convento el 19 de enero de 1660. Las obras se extendieron entre 1661 y 1686 bajo la dirección de Miguel Xarrava.

Los frailes se dedicaban principalmente a la predicación y la limosna. A lo largo de la historia del convento, su número osciló entre los 11 y 17. Tres de ellos murieron durante la epidemia de peste de 1648. La epidemia de 1811 también acabó con la vida de siete frailes y obligó al resto a abandonar la ciudad durante varios meses, aunque la comunidad pudo regresar al convento el 8 de diciembre de ese año.

Durante el Trienio Liberal (1820-1823) el convento fue suprimido por la Real Orden de 21 de mayo de 1821 sobre el arreglo de conventos de la provincia de Valencia, en cumplimiento de la Ley sobre monasterios y conventos de 25 de octubre de 1820. Durante ese tiempo los frailes se unieron a la comunidad del Convento de San José de Alicante.

El convento fue suprimido definitivamente por la junta de gobierno del reino de Valencia y Murcia el 22 de agosto de 1835, tras la publicación del Real Decreto de 25 de julio de ese año suprimiendo los monasterios y conventos de religiosos con menos de 12 individuos profesos. La exclaustración fue confirmada por el Real Decreto de 11 de octubre suprimiendo los monacales.