Este convento fue fundado en un primer momento en la ladera del puerto de Descargamaría, en Valdárrago, en el término municipal de Robledillo de Gata (actualmente localizado en la provincia de Cáceres). Según Mateo Hernández Vegas en su obra "Ciudad Rodrigo, la Catedral y la Ciudad", el origen de este cenobio se sitúa en un beaterio preexistente. Este se formó a partir de la llegada de un canónigo-cardenal que fue enviado a la localidad por San Francisco, con objeto de fundar el convento de Nuestra Señora de los Ángeles, pero equivocó el sitio designado por el Santo. Construyó una humilde casa a la que pronto acudieron varias mujeres devotas que, enteradas de la fama de santidad del citado canónigo (que rápidamente se extendió a los pueblos vecinos), fueron a escuchar sus consejos y ponerse bajo su dirección espiritual, por lo que fue necesario construir más viviendas. Posteriormente, enterado de su error, el referido clérigo fundador salió a edificar el convento de los Ángeles en su emplazamiento correcto y definitivo, dejando atrás a la comunidad de devotas. Aquellas no deseaban abandonar la vida comunitaria y no dejaban de crecer en número, de modo que acabaron constituyéndose en beaterio. Con el tiempo obtuvieron el permiso pontificio necesario para vivir bajo la Regla de San Francisco, dando lugar así al convento de Sancti Spiritus de Valdárrago.

Tras lo ocurrido en los cenobios centroeuropeos localizados en tierras luteranas (asaltos a cenobios, asesinatos de religiosas, etc.), el Concilio de Trento ordenó que en lo sucesivo no hubiera conventos de monjas en despoblados, por lo que las religiosas de Sancti Spiritus se trasladaron a Ciudad Rodrigo en 1566, por mandato del obispo de dicha ciudad, Diego de Simancas. La comunidad se estableció en las casas donadas por Francisco Vázquez, tomando la advocación de su antiguo convento de procedencia, siendo bendecido el 30 de junio de ese mismo año.

El asentamiento de las religiosas en Ciudad Rodrigo fue errático. En un primer momento se situaron cerca de los muros de la muralla, y en el siglo XVII se trasladaron junto a una puerta de la ciudad que recibió el mismo nombre del cenobio. El convento permaneció en este lugar hasta principios del siglo XVIII, cuando fue destruido por los portugueses en el asedio de la Guerra de Sucesión que dirigió el marqués de Las Minas y en el que participaron unos 40.000 hombres. Ciudad Rodrigo había capitulado el 25 de mayo de 1706 tras 8 días de asedio, siendo gobernador de la plaza Antonio de la Vega. Quedó al mando el portugués Luis Brito Caldeira, y se nombró al holandés Diego Farrel como gobernador de la plaza. Después de 16 meses de ocupación, Ciudad Rodrigo fue recuperada para Felipe V por el marqués de Bay, el 4 de octubre de 1707. Destruido el convento a extramuros, las religiosas se refugiaron en la Casa de los Niños de la Doctrina, cediéndoles el obispo fray Francisco Manuel de Zúñiga Sotomayor y Mendoza la capilla de San Vicente. En 1711 se donó a la comunidad los solares abandonados del palacio de los Caraveo, propiedad del marqués de Espeja, patrono del convento.

Durante la Guerra de Independencia, por necesidades bélicas, se desalojó a las religiosas del cenobio, pasando éstas a refugiarse a otra comunidad. Desde aquel momento el edificio conventual se empleó para el alojamiento de tropas, y tomó parte activa en el conflicto al establecerse y fortalecerse en su interior un batallón de soldados. El ejército francés tuvo que asediarlo dos veces, en 1810 y 1812, para poder hacerse con su control. Tras finalizar la guerra, el edificio quedó arruinado y, una vez pacificado el país, las religiosas solicitaron regresar al mismo en 1815. Permanecieron nuevamente en el convento hasta 1836, en que fue incautado por el gobernador militar para albergar tropas. Este inició una serie de obras para adaptarlo a las necesidades de la milicia, convirtiéndolo así en cuartel de infantería de la plaza de Ciudad Rodrigo, función que desempeñó durante una centuria.

El uso como cuartel del convento de Sancti Spiritus fue el último destino del inmueble. Tras la marcha del Batallón de Cazadores de Montaña Antequera Nº 12, el edificio comenzó a deteriorarse, de tal forma que en 1958 se propuso su demolición y subasta del solar resultante. A excepción de la capilla, prácticamente se derribó todo el edificio, y el ayuntamiento permutó un terreno para conseguir el solar resultante de la demolición, una vez conoció el anuncio de su subasta. Tras varios intentos, en 1963 el consistorio se retiró de la puja, dejando paso a la iniciativa privada. La cooperativa presidida por Carlos Martín Martos quiso utilizar dichos terrenos para levantar un grupo de viviendas. Consiguió hacerse con el solar y la capilla, y en 1967 solicitó permiso de obras para construir inmuebles. La capilla quedó exenta del proyecto, siendo posteriormente adquirida por Francisco Rodríguez Lamas, que solicitó permiso a la comisión de Patrimonio para su derribo y posterior construcción de un edificio de nueva planta. En 1975 se autorizó la demolición, pero se denegó el permiso de construcción de un edificio de nueva planta. Sin embargo, en 1977 se acabó concediendo el levantamiento del polémico edificio.

Actualmente los únicos restos que quedan del convento original son las piedras que conformaban su puerta y que hoy en día forman parte de la entrada del edificio del juzgado.

El convento de Sancti Spiritus de Valdárrago, tras la marcha de su comunidad de religiosas a Ciudad Rodrigo fue comprado por Beatriz de Chaves, esposa del caballero de Calatrava Juan de Chaves, que lo entregó a los franciscanos de la provincia de san Gabriel.

La portada de acceso presenta jambas recorridas por un baquetón con los extremos inferiores reservados, éstas y el dintel muestran sillares labrados en punta de diamante con el decidido propósito de lograr juegos de luz. Se encuentra rematada en lo alto por un frontón triangular partido y el símbolo del Espíritu Santo entre follajes y sobre una placa recortada. Esta portada, aunque mutilada, se conserva en la actualidad integrada en la sede de los nuevos juzgados.

La capilla del convento o iglesia de Sancti Spiritus se mantuvo como propiedad del Obispado hasta 1883, año en que siendo administrador apostólico de Ciudad Rodrigo Narciso Martínez Izquierdo, se permutó este templo por el de San Agustín, hasta entonces utilizado como almacén de paja por el ejército.

En el convento de Santa Clara se conservan documentos que pertenecieron al antiguo cenobio de Sancti Spiritus de Valdárrago.