En el año 1639 Isabel de Zamora funda un convento de clarisas en Ayamonte. Las funciones de la nueva casa eran ayudar a los pobres del municipio y crear una escuela para niñas.

De este modo funciona el convento hasta que comienzan los problemas para la comunidad a finales del siglo XVIII. El terremoto de Lisboa de 1755 provocarias severos daños a la estructura del edificio.

Pocos años después, la aplicación de los decretos de exclaustración de Mendizabal provocaron grandes pérdidas en el patrimonio de la comunidad de monjas que comenzaron a vivir en condiciones más precarias.

Sumadas estas circunstancias, en 1878, las monjas clarisas deciden compartir la residencia con una comunidad de monjas, las Hermanas de la Cruz. Esta congregación se instaló en origen en el pueblo de Utrera, de donde era originaria su fundadora, en 1877. Logran expandirse gracias a las necesidades que se le plantean a la comunidad de clarisas de Ayamonte.

Desde entonces será esta comunidad de Hermanas de la Cruz la que se convierta en titular del convento y la que permanerá en él hasta la actualidad.

Tras la Guerra Civil Española el edificio ha tenido que ser reformado y algunas partes reconstruidas debido a los daños sufridos durante el conflicto. Aprovecharían el momento para fundar una escuela particular para niñas que ha funcionado hasta finales del siglo XX.