Al contrario de otros conventos-hospital de la orden hospitalaria de San Juan de Dios, el de Nuestra Señora del Amor de Dios de Madrid fue de nueva creación, por parte de Antón Martín, importante fraile hospitalario, trasladándose desde Granada a Madrid en el año 1552.

Fundó el hospital en un lugar en medio del campo, bien ventilado y con buenas vistas, junto al camino que conducía de la iglesia de Santa Cruz a la ermita de Nuestra Señora de Atocha, sobre la finca que le vendió don Fernando de Somorte, contador real, para levantarlo.

Por tanto, el primer hospital de San Juan de Dios en Madrid fue fundado en 1552 por el religioso Antón Martín en unos terrenos cedidos que ocupaban las calles Atocha, Santa Isabel y del Tinte (a partir de 1901, calle del Duque de Fernán Núñez). Fue conocido también como Hospital de Nuestra Señora del Amor de Dios y Hospital de Antón Martín.

El hospital constituiría una de las mejores instituciones benéfico-asistenciales de Madrid, en el cual encontrarían amparo y consuelo para sus afecciones los madrileños pobres.

El fundador junto a otros cinco religiosos, dedicaron su vida al servicio de los enfermos. Con la ayuda de estos enfermeros, mejoró la asistencia de los enfermos y las limosnas que recogían eran más abundantes, por lo cual Antón Martín, se decidió a ampliar el hospital con nuevas salas, habitaciones para los religiosos, oficinas y una iglesia. Al margen de estos Hermanos enfermeros, trabajaron gratuitamente allí un médico y un cirujano.

Los hermanos de la Orden de San Juan de Dios fueron los encargados de la asistencia a los enfermos hasta que en 1835 fue suprimido por las leyes desamortizadoras de Mendizábal.

Tras la desamortización eclesiástica pasó a depender de la Beneficencia Provincial desde el año 1856. A lo largo de los años el hospital fue adquiriendo fama internacional y se especializó en enfermedades venéreas e infecciosas. Desde 1882 contaba con un laboratorio micrográfico, precursor del posterior Laboratorio Provincial.

A finales del siglo XIX el estado del hospital era deplorable, por lo que se decidió la creación de un nuevo hospital en una amplia manzana entre las calles Ronda de Vallecas (actual doctor Esquerdo), Mallorca (desde 1908 doctor Castelo), Ibiza y Málquez. Esta iniciativa se debió al gobernador civil de Madrid Juan Moreno Benítez, quien tuvo un importante papel en la creación de hospitales y asilos. Las obras de construcción finalizaron en 1895, sin embargo, la inauguración y traslado de enfermos tuvo que esperar hasta el 23 de septiembre de 1897. Tras esta fecha, el hospital primigenio fue demolido.

El nuevo hospital tenía capacidad para 600 enfermos que se distribuía en trece pabellones y otros doce para servicios generales. Estas enormes dimensiones, unidas a la especialización en tratamientos de infecciones de transmisión sexual, hizo inviable su sostenimiento económico. El Laboratorio Central de la Beneficencia General se trasladó al Hospital General y, en 1966, se decidió finalmente su derribo para construir la Ciudad Sanitaria Provincial Francisco Franco, actual Hospital General Universitario Gregorio Marañón.