El ducado del Infantado se crea por los Reyes Católicos por la concesión del título de duque del Infantado a Diego Hurtado de Mendoza, II Marques de Santillana y conde del Real del Manzanares. En 1445 Juan II de Castilla había concedido a este linaje el título de Marqueses de Santillana, Íñigo López de Mendoza, I Conde del Real de Manzanares, Señor de las villas de Hita y Buitrago, y de la Vega y de los nueve valles de las Asturias de Santillana. Con la concesión del ducado del infantado, el titulo de Santillana quedará para suso del primogénito de la Casa.

Es sin duda el ducado principal de la poderosa familia Mendoza cuyo solar originario se encuentra en Álava. Esta familia de hidalgos era natural de Mendoza, en la zona de Llodio, donde eran vasallos de la poderosa Casa de Haro. Una rama secundaria de los Mendoza, cuyo nombre deriva probablemente del vasco mendi- hotza, se instaló en el estratégico emplazamiento del pueblo de Mendoza donde construyó una casa-torre. Esta rama de la familia, pasó a ser la principal cuando se extinguió la rama de Llodio.Pertenecía este solar a la hermandad que Alfonso XI cerca de 1332 vinculará a su servicio estimulando el ascenso de esa pequeña nobleza banderiza formada por Velascos, Ayalas, Orozcos y Mendozas, familias que al unir su futuro a la corona alcanzaron un rápido ascenso social. Ascenso social que es perpetuado por una política familiar de estudiados enlaces matrimoniales. la historia del linaje empieza a documentarse a partir del período en que los Mendoza se asientan en sus dominios de Guadalajara. Hay que remontarse al matrimonio en torno a 1340 entre Gonzalo Yánez o Hurtado de Mendoza, según las fuentes, con Juana de Orozco, señora de Hita y Buitrago, cuando esta rama de la familia abandone las tierras alavesas. Su hijo Pedro González de Mendoza, casado con Aldonza de Ayala, entronca con los Ayala, familia de reconocido papel político y cultural siendo su mejor exponente el famoso Canciller Pedro López de Ayala (1332-1404). La figura de Pedro González de Mendoza es crucial para la progresión del linaje desde el momento en el que él y todos los suyos cambian de bando abandonando al Rey Pedro I- y se ponen al servicio activo de la nueva dinastía Trastámara.

El ducado del Infantado en 1841 se integrará en la Casa de Osuna como consecuencia de la muerte sin sucesión del XIII Duque, Pedro de Alcántara de Toledo a quien hereda su sobrino el XI Duque de Osuna. Se integra además con todos los títulos nobiliarios, mayorazgos y señoríos que se habían acumulado a su vez por matrimonio o adquisición a lo largo de las sucesivas generaciones de los Mendoza . La Casa del Infantado tan sólo estuvo unida a la de Osuna durante algo más de 40 años, y fue suficiente para que quedara todo este inmenso patrimonio documental ligado indisolublemente al de Osuna, al ser adquirido

éste último archivo por el Estado. En 1885 el título de Duque del Infantado recae en Andrés de Arteaga Lazcano y Silva, VII Marqués de Valmediano, Estepa y Ariza, y desde entonces, XVI Duque del Infantado, pero aunque recuperara por adquisición gran parte de los edificios emblemáticos de los Mendoza: Guadalajara, Manzanares el Real, Viñuelas – no podría recuperar ni el archivo familiar ni la biblioteca, también adquirida por el Estado y que se atesora en la Sección de Manuscritos de la Biblioteca Nacional.