Hospital fundado por el famoso mercader Simón Ruiz (1525-1597) en Medina del Campo, dedicado a la Inmaculada Concepción y a San Diego de Alcalá, santo muy comprometido con los pobres canonizado en 1591, el año de su fundación. Fue la gran obra benéfica de Simón, en la que el perfecto mercader castellano rendía cuentas a Dios de los beneficios del honorable comercio, y a la que dedicó casi por entero los últimos años de su vida. Para volcarse en esta empresa, la conformación de la obra de caridad y la construcción del edificio, encomendó la dirección de sus actividades comerciales a su sobrino, Vítores Ruiz Envito (?-1603). Las primeras disposiciones relativas a la fundación del hospital aparecen en el testamento de 17 de julio de 1590 y a partir de entonces, todos sus testamentos y codicilos desarrollarán el programa fundacional con indicaciones sobre su administración y dotación. En el codicilo de 26 de febrero de 1597 dictado en Medina del Campo, se insiste en la atención a los pobres, se le asignan importantes rentas, se crean tres capellanías para atender la iglesia y se nombra al agustino Antonio de Sosa, su albacea testamentario, principal promotor de la obra del hospital. En todo caso, la administración perpetua del hospital se vinculará al mayorazgo fundado a favor de Vítores Ruiz en 1596. Simón fue enterrado en el panteón familiar construido al lado del altar mayor de la iglesia, junto a sus dos esposas, María de Montalvo (?-1571) y Mariana de Paz.

En 1587 Felipe II decide la reducción de los más de 12 hospitales existentes en Medina del Campo en un único Hospital General, que se identificó posteriormente con el Hospital Simón Ruiz. Entre ellos se encontraban los Hospitales de la Trinidad, Quintanilla o San Juan de Sardón, Santa María del Castillo, San Blas, San Pedro de los Arcos, Los Palmeros, Hospital de las Bubas o San Antón, San Andrés, San Lázaro el Pobre y San Lázaro el Rico o de los Caballeros. Quedaron excluidos de la reducción el Hospital de la Piedad, fundado por el Obispo de Cuenca Lope de Barrientos en 1468 y finalmente agregado en 1864, y el Hospital de los Compañeros, según Marcos Martín. El 23 de abril de 1591 Simón Ruiz, el concejo de Medina del Campo y el abad de la Colegiata otorgaron una escritura de concordia que incluía pormenores relativos a la estructura, administración y bienes del Hospital Simón Ruiz en vistas a su asunción de funciones como Hospital General. Dicha concordia, otorgada ante el escribano del número Alonso Moreno, se considera la escritura fundacional de la institución, y fue ratificada por el Consejo de Castilla en 1592. En ella el concejo se comprometía a ceder el terreno extramuros llamado Cantón de San Vicente y a aportar cierta cuantía anual, motivos aducidos más tarde por el ayuntamiento para formar parte del patronato de la fundación benéfica.

Las obras del edificio de estilo herreriano, enorme y suntuoso, comenzaron en 1593 de acuerdo a las trazas de Juan de Tolosa, arquitecto jesuita de origen salmantino, hermano de Pedro de Tolosa, quien trabajó en la obra del Escorial. Juan había ingresado en la Compañía de Jesús en 1572 y residido en el Seminario de Villagarcía de Campos, donde pudo verse sumido en los principios clasicistas que irradiaban del edificio de la Colegiata. En 1597 se encargaron algunas modificaciones a Juan de Nantes (?-ca.1613) quien supervisó la obra, concluida en 1619. La construcción se alza en piedra y ladrillo, y presenta planta cuadrangular con un único patio central entorno al que se organiza todo el espacio. El perímetro de este patio cuenta con 72 arcos distribuidos en dos galerías sobrepuestas en dos plantas. La tipología del edificio es la de un monasterio con una estructura adecuada a la mayor eficiencia y modernidad exigida por algunos de los tratadistas de la asistencia benéfica y hospitalaria, una de las cuestiones sociales más candentes del momento: espacios luminosos y ventilados, pabellones de enfermos divididos por sexos, segregación de contagiosos y crónicos, dependencias de cura. La iglesia se sitúa fuera del eje del edificio, en un extremo del patio con acceso exterior independiente. El resultado es un modelo de hospital de estilo palaciego contrarreformista, donde el benefactor quiere dejar su huella a través de una grandiosidad reforzada por la ausencia de ornamentación. Según Agustín Bustamante, el de Simón Ruiz era el más moderno y funcional de los hospitales construidos en España desde los Reyes Católicos, y en el siglo XVIII continuaba siendo uno de los mejores según Campo del Pozo. Fue saqueado por los franceses durante la Guerra de Independencia y afectado por las desamortizaciones de Mendizábal y posteriores, de manera que aunque su labor asistencial se mantuvo, en el siglo XIX se encontraba en plena decadencia y funcionaban solo la cuarta parte de sus dependencias.

A principios del siglo XX se hicieron cargo las Hermanas de la Caridad de San Vicente de Paúl, que establecieron una escuela para niñas en la planta baja. A partir de 1936 y durante toda la Guerra Civil fue hospital militar. En 1958 se hace entrega del hospital a la Junta Provincial de Beneficencia. Con este cambio de circunstancias, en 1959 vuelven las Hermanas de la Caridad y establecen un comedor de caridad y una escuela con 150 alumnos, llamada de la Milagrosa, que cesó su actividad en el curso 1964-1965. Desde 1987 existió una escuela taller. La institución dejó de funcionar en octubre de 2005, aunque persistió la Fundación Simón Ruiz con su obra benéfica fundacional, de cuyo patronato forma parte el Ayuntamiento de Medina del Campo.

En 13 de junio de 1991 el edificio fue declarado Bien de Interés Cultural con categoría de monumento por Real Decreto 152/1991 de la Junta de Castilla y León. En la actualidad se encuentra pendiente de restauración.

El Hospital albergó agrupados durante siglos los documentos generados por la compañía de Simón Ruiz, su familia y sucesores en el negocio, desde que en 1632 fuera enviada una última remesa procedente de Madrid, ciudad en la que se encontraba entonces la sede de la firma comercial, por el administrador de Cosme Ruiz (?-1618). Por tanto, almacenó de forma prácticamente ininterrumpida el Archivo de Simón Ruiz, que posee un valor excepcional al tratarse del mejor archivo producido por una compañía comercial del siglo XVI en España conservado actualmente, comparable a los de Francesco Datini en Florencia o Jacobo Függer en Alemania.

En 1924 fue dado a conocer gracias al informe del archivero Saturnino Rivera, y adecuadamente valorado gracias a la intervención de Hamilton, Carande, Braudel y sobretodo el hispanista Henri Lapeyre, quien trabajó en sus fondos. En 1947 se trasladó, en régimen de depósito, al Archivo Histórico Provincial de Valladolid, que se encargó de su instalación, organización y descripción en proyectos sucesivos hasta el año 1995 en que se convirtió en el fondo mejor descrito de los custodiados, según Ángel Laso, director del Archivo. Este depósito permitió evitar los expolios y favoreció el acceso sin trabas de los investigadores.

En el año 2013 el Ministerio de Cultura decide el levantamiento del depósito y la entrega de la custodia a la Fundación Museo de las Ferias de Medina del Campo. Así, en el 2015, se traslada al Archivo de la Real Chancillería para su completa digitalización, previéndose transferencias sucesivas a la sede de la Fundación Museo de las Ferias para su conservación definitiva. Dicha fundación, constituida oficialmente el 5 de marzo de 2001 gestiona, además del Archivo Simón Ruiz, el Archivo Municipal de Medina del Campo y el fondo "Mayorazgo de Alonso Quintanilla". Actualmente, sigue manteniendo su fin fundacional atendiendo a personas con discapacidad.

El 17 de enero de 2017 la Junta de Castilla y León resuelve incoar el expediente para la declaración del Archivo Simón Ruiz como Bien de Interés Cultural.