El Museo Nacional de Escultura de Valladolid (MNE) tiene su origen en el Museo de Bellas Artes de Valladolid, que al igual que el resto de los museos provinciales de bellas artes se crea para recoger y difundir los bienes artísticos incautados a las instituciones eclesiásticas con ocasión de las desamortizaciones del siglo XIX. Se constituyó bajo la tutela inicial de la Academia de Matemáticas y de Nobles y Bellas Artes de la Purísima Concepción de Valladolid, institución ilustrada que recibió en depósito las primeras obras de arte con las que se hizo el Estado tras las desamortizaciones de principios de siglo, en particular los pasos pertenecientes a las cinco principales cofradías penitenciales de Semana Santa de la ciudad. El museo se inaugura el 4 de octubre de 1842 con sede en el edificio renacentista del Palacio Santa Cruz que ocupaba desde sus orígenes el Colegio Mayor de Santa Cruz. Su colección de referencia es la escultura religiosa en madera policromada de los siglos XVI y XVII que corresponden a la Edad de Oro del arte escultórico español, e incluye además de escultura exenta propiamente dicha, gran variedad de manifestaciones artísticas resultantes de la vinculación entre artes mayores y artes aplicadas: sepulcros, retablos, sillerías de coro, relicarios, pasos procesionales, etc.

Inicialmente la colección estuvo dominada por artistas activos en Castilla entre 1500 y 1650 conviviendo figuras de la talla de Alonso Berruguete, Felipe Vigarny, Juan de Juni, Leoni o Gregorio Fernández con otros creadores de menor relieve que ejercieron su actividad en el mismo área territorial. El museo conserva también una colección pictórica importante con maestros como Jorge Inglés, Antonio Moro, Rubens, Zurbarán o Luis Meléndez, que resulta coherente con sus fondos al estar concebida a partir del diálogo entre pintura y escultura. En 1933 obtiene un impulso significativo al ser elevado de categoría y cambiada su denominación primitiva por la de Museo Nacional de Escultura, al mismo tiempo que se le dota de un patronato. A partir de entonces, la colección escultórica se amplía con obras de artistas que desarrollaron su labor en otras zonas del territorio español, como el reino de Aragón, Murcia o Andalucía -algunos de la importancia de Pedro de Mena o Alonso Cano- alcanzando la institución la verdadera dimensión de su nombre.

Fueron directores del museo, el historiador José Martí y Monsó (1901-1910) que elaboró su primer catálogo provisional, el arquitecto municipal e historiador Juan Agapito Revilla (1923 -1931), el arqueólogo y conservador Federico Wattenberg Sanpere (1961-1968) y Eloísa García de Wattenberg (1968-1988), auxiliar de archivos, conservadora y mujer del anterior, quienes dirigieron la labor fundamental de investigación, revisión catalográfica, ampliación y difusión de sus fondos logrando situar al museo en la posición internacional que le corresponde. Desde finales de los años ochenta, la dirección del museo colaborará activamente con José Velicia para poner en marcha el proyecto Las Edades del Hombre con el fin de dar a conocer el patrimonio cultural religioso español.

En 1933 al mismo tiempo que adquiría el mencionado estatus nacional, se traslada desde el Palacio de Santa Cruz al edificio del Colegio Mayor de San Gregorio (s. XV) que será desde entonces su sede principal. En los años ochenta y noventa el Estado abordará un proyecto de ampliación para el que reformará las instalaciones el Palacio de Villena (s. XVI) y del Palacio del Conde de Gondomar (s. XVI), llamado Casa del Sol que se convertirán en sedes adicionales del museo. En el Palacio del Conde de Gondomar se expone de forma permanente en la actualidad la colección íntegra del Museo Nacional de Reproducciones Artísticas, incorporada a las colecciones del Museo de Escultura en 2011.

En 2008 cambió su denominación por Museo Nacional Colegio de San Gregorio y en 2011 recuperó su nombre original.