No existe documentación que permita datar con exactitud la fecha de fundación de Santa María de Irache; algunas fuentes la remontan a época visigoda, otras la sitúan en el siglo VIII y por último las hay que sugieren que pudo ser el rey de Pamplona Sancho Garcés I, a principios del siglo X, el que lo funda mientras lleva a cabo la conquista del cercano castillo de Monjardín en el año 908.

Sí parece claro que el monasterio ya existía entrado el siglo X, de hecho la fortaleza de Monjardín acabó siendo cedida al Monasterio junto a otros bienes, aunque no es este el primer documento conservado en el que aparece citado el Monasterio ya que en el año 958 aparece mencionado junto a su primer abad, llamado Teudano, en una donación.

En el año 1033, Sancho III el Mayor, confirma la posesión de Monjardín en otra donación en la que también se aclara que el monasterio estaba gobernado por la regla benedictina, bajo la que permaneció hasta la supresión de la comunidad en el siglo XIX, y siempre bajo la advocación de Santa María la Real. En la segunda mitad del siglo XI se produjo la supresión del rito mozárabe hispano-visigodo y se introdujo la liturgia romana. Las resistencias al cambio fueron considerables en el reino de Pamplona e Irache se destacó en este sentido al proporcionar dos libros para que su contenido fuera examinado en Roma y se evitase la acusación de herejía que pesaba sobre esta liturgia, no obstante, a partir de 1076 se impuso el rito romano.

Irache se convirtió en una importante etapa del Camino de Santiago y a mediados del siglo XI el rey García Sánchez impulsó la construcción en el monasterio de un hospital dedicado a atender a los peregrinos del camino jacobeo. Esta circunstancia y las donaciones que recibió en el siglo XI le convirtieron en uno de los centros más importantes de Navarra, junto al de Leyre, sobre todo en la segunda mitad de esta centuria, coincidiendo con el mandato del abad San Veremundo.

Con la llegada al trono navarro de la dinastía aragonesa a finales del siglo XI las donaciones al Monasterio de Irache fueron reduciéndose en número e importancia hasta la restauración de una dinastía autóctona en 1134, con los monarcas García Ramírez y su hijo Sancho el Sabio, que volvieron a concederle nuevos privilegios y dominios sobre varias villas anexas. Todas esas donaciones, unidas a las realizadas por particulares, hicieron que el monasterio volviese a tener, en la segunda mitad del siglo XII, un periodo de esplendor, en el que se construyó la mayor parte del templo que hoy se conserva.

La decadencia del monasterio llega en el siglo XIII y se ve acentuada durante dos siglos con la disminución del número de monjes y la relajación de la regla benedictina. A partir de 1522 el monasterio vuelve a resurgir con la reforma que impulsan los monjes venidos de San Benito de Valladolid, y a la que Irache se incorporó en la década de 1530.

Durante el siglo XVI se construyeron el claustro, la sala capitular y la sacristía y a mediados de siglo se organizó un colegio de teología del que años más tarde surgió la primera Universidad de Navarra que perduró hasta 1824. Revalidada por el Papa Paulo V en 1615 y por Felipe IV en 1665 y al amparo de la orden benedictina, esta institución académica que formó alumnos en filosofía, derecho civil, derecho canónico, teología y medicina, contaba con su propio código de funcionamiento interno, editado por primera vez en 1618.

La guerra de la Independencia fue el inicio del final del monasterio que desapareció como tal al disolverse su comunidad por los decretos de 1809, 1820 y 1836 (aunque el de 1820 no se aplicó hasta 1821 y el de 1836 hasta 1839). Los dos primeros fueron seguidos por otras tantas restauraciones, que tuvieron lugar en 1815 y 1824, pero la disolución tras la desamortización de 1839 fue definitiva. Posteriormente el edifico ha tenido diferentes usos: hospital durante las guerras carlistas o colegio de escolapios desde 1885 y ya en el siglo XX ha recibido proyectos para convertirse en museo etnográfico, parador nacional...