En el primer tercio del Siglo XIV, María Perez, por una herencia "mejorada" de sus padres levanta una pequeña ermita. Cerca se encontrará un humilde eremitorio, fechado aproximadamente en 1380, apartados ambos de los núcleos de población.

La limitada comunidad que lo habitaba, pasa a incorporarse a la regla de San Jerónimo el 12 de Marzo de 1396, prometiéndose levantar un nuevo templo.

El monasterio se mandó levantar por el infante don Fernando de Antequera (1380-1416), dejando al cargo de las obras a Velasco Fernandez, Comendador de Calatrava. El infante es considerado su fundador, aunque no nos consta la relación de patronato.

También manda construir allí su panteón familiar, de modo que nos encontramos las sepulturas de su hijo, Hernando Becerra, que dono toda su parte legítima de la herencia de sus padres al monasterio, Urraca Rodríguez Becerra, hija del contador, Hernando Becerra, nieto de don Fernando, el hijo de este, del mismo nombre, el bisnieto del fundador, Francisco de Mercado, regidor de Olmedo e Isabel de Alderete, su mujer. Su contador mayor y comendador de Calatrava, don Velasco Fernández, también yace allí enterrado junto a sus familiares en la única capilla que se conserva inalterada (terminada por su esposa doña Catalina Rodríguez).

El monasterio contó con numerosos privilegios en forma de rentas para su mantenimiento.

Los Reyes Católicos hicieron de él, varias veces su residencia, aparte de dotarlo con mercedes y dos altares portátiles con los temas de la Piedad y San Jerónimo y un coro. La Hospedería Real, construcción o reconstrucción de Isabel la Católica, aparece como un precedente de los palacios de Yuste y El Escorial

Otros donantes y admiradores fueron Beatriz Galindo (1465-1535), en 1509 María de Toledo (Esposa de don Alonso Fonseca, señor de Coca y Alejos y obispo de Sevilla, que yace allí enterrada), este mismo donó los retablos de San Bartolomé y San Jerónimo y su sobrino Juan de Fonseca (1451-1524) también fue benefactor. Doña Francisca de Zuñiga (gran protectora, enterrada en la capilla mayor con su familia), el cardenal Mendoza (1428-1495) o el Gran Capitán (1453-1515), don José de Alaiza y Zuazo Becerra, jefe de la Real Tapicería de Carlos VII de Nápoles y Sicilia, costearon el retablo rococó que preside la capilla, junto con el Ecce Homo de Berruguete.

Entre sus monjes más representativos encontramos a fray Juan de Soto Venado, prior entre 1403 y 1417 y confesor del Infante don Fernando. En 1488 se incorpora uno de sus monjes más representativos, Fray Antonio de Aspa. Prior en torno a 1477 fray Andrés de Segovia,

En 1809 fue saqueada por las tropas francesas.

EN 1820 se levantaban, dentro de las cercas del solar conventual el monasterio, la iglesia y varias dependencias de servicios, entre ellas dos hospederías.

Tras la desamortización de Mendizábal, con el desalojo de los frailes en 1835, se llevaron a cabo modificaciones para adaptar el conjunto a fines agrícolas. Sufrió una gran degradación, tanto funcional como arquitectónica, que fue la causante de los escasos restos conservados en la actualidad.

En 1892 los dominicos adquirieron los restos existentes para albergar un colegio.

Fue declarado Monumento Nacional en 1931.