Se sabe que la fecha de la fundación del monasterio fue anterior a 1143, año en el que el rey Alfonso VII de Castilla hace donación de su iglesia a la Orden de Cluny.

El priorato de San Vicente de Salamanca recibió el encargo de repoblar una parte considerable del casco urbano, además su prior era regidor del concejo, señor de Frades y de Mesegar y, desde que en 1450 se le unió el priorato de Santa Águeda de Ciudad Rodrigo, poseía la jurisdicción de Saelices.

En 1504 pasó a depender de la congregación reformista de Valladolid, benedictinos observantes, separándose de Cluny y fue destinado a la formación de sus miembros para sacar provecho de su ubicación en la sede universitaria. Convertido así en colegio, se le dota de las primeras constituciones en 1521. Desde todos lo monasterios de la orden se enviaban profesos a formarse en San Vicente.

Como las rentas del colegio no bastaban para cubrir los gastos se procedió a hacer repartimientos entre ellos para sufragar las necesidades de los frailes colegiales. Los monasterios a los que más les correspondía contribuir, por ser los que más colegiales enviaban eran Sahagun, San Benito de Valladolid, Oña y Monserrat. Los problemas económicos, no obstante, continuaron y en 1535 se propuso que San Vicente y la rica Abadía de San Juan de Montes se unieran. El experimento no funcionó muy bien y en 1544 vuelven a separarse. En 1538 obtiene la consideración de abadía.

El monasterio se quemó dos veces y durante la Guerra de la Independencia fue convertido en cuartel del ejército francés y bombardeado por la artillería aliada. Todo ello repercutió de manera grave en el archivo que perdió numerosos e importantes documentos. Como consecuencia de la desamortización los fondos pasaron a ser custodiados en el Seminario Conciliar de Salamanca.