Los orígenes de la Universidad de Montpellier se remontan a enero de 1181, momento en que Guillermo, VIII señor de Montpellier, autoriza la libre enseñanza y práctica de la medicina en su villa, que se venía desarrollando al menos desde finales del primer tercio del siglo XII. Años más tarde, el 17 de agosto de 1220, Conrado de Urach, legado pontificio de Honorio III en Languedoc, otorgó a la U niversitas medicorum Montispessulani sus primeros estatutos, que se verían ampliados en 1240 por el obispo de Maguelone, a la sazón canciller de la escuela. Por otro lado, desde los años 70 del siglo XII se habían empezado a congregar también en Montpellier una serie de juristas en torno a importantes y reconocidos maestros, como Placentinus de Bolonia.

No obstante, hubo que esperar al 26 de octubre de 1289 para que Nicolás IV expidiera la bula Quia sapientia por la que se creó el Studium generale de Montepellier que acogía tanto la antigua escuela de medicina como las de artes y leyes, que habían nacido en 1242. La obtención del grado de doctor en esta universidad facultaba para enseñar y ejercer en toda la cristiandad. Las distintas facultades tuvieron desigual suerte. La de artes terminó siendo una escuela municipal con un rector elegido por los cónsules de la ciudad. A la de derecho se le unió la de teología, hasta entonces independiente, en 1421. Por su parte, la de medicina gozó de gran prestigio y cierta autonomía, con unos estatutos propios otorgados en 1340, y un número creciente de cátedras, de anatomía, cirugía, farmacia o química. Más tarde, a finales del siglo XVI, se creó el Jardin des Plantes, que contribuyó a modernizar los estudios de botánica, y en la década de los 80 del XVII se creó la cátedra de matemáticas e hidrografía. Todo ello contribuyó a hacer de Montpellier una de las más importantes ciudades universitarias de Occidente entre los siglos XVI y XVIII.

Por las aulas de sus facultades de derecho y medicina pasaron alumnos tan relevantes como Ramon Llull (1232-1316), Guy de Chauliac (ca. 1298-1368), Francesco Petrarca (1304-1374), François Rabelais (ca. 1494-1553), Nostradamus (1503-1566), Guillaume Rondelet (1507-1566), Conrad Gessner (1516-1565), Pierre Richer de Belleval (1564-17), Pierre Borel (ca. 1620-1671), Pierre Magnol (1638-1715), François Gigot de La Peyronie (1678-1747), Paul Joseph Barthez (1734-1806), Jean Astruc (1684-1766), Federico Guillermo de Schaumburg-Lippe (1724-1777) o Jean-Jacques-Régis de Cambacérès (1753-1824). Tuvo profesores de la talla de Arnau de Vilanova (1234-1314), Guillermo de Nogaret (1260-1313), Benedicto XIII, el Papa Luna (1394-1403), François Chicoyneau (1672-1752) o Jean-Antoine Claude, comte Chaptal de Chanteloup (1756-1832).

En septiembre de 1793 la Convención Nacional suprimió las universidades de toda Francia, y con ellas la de Montpellier.