El convento fue fundado por doña Brianda de Mendoza, hija del segundo duque del Infantado, Iñigo López de Mendoza. En 1500 queda huérfana y se traslada con su madre y su hermano a las casas del Cardenal Mendoza frente a la parroquia de Santa María en Guadalajara.

Su madre fallece en 1506 y ella queda al cuidado del resto de su familia hasta que su tío, Antonio de Mendoza, le pide que se instale con él en el palacio que se había hecho construir en la colación de San Andrés.

En 1510 fallece también su tío quedando ella como heredera de la propiedad del palacio.

Desde ese momento se decide a hacer una nueva fundación por lo que inicia las gestiones necesarias para obtener los permisos de fundación. Ya en 1524 recibe un breve papal de Clemente VII con la autorización para fundar casa como beatario de la Tercera Orden con la condición de crear un colegio para doncellas en el mismo edificio.

En 1525 ya se había comenzado a edificar la iglesia bajo los planos de Alonso de Covarrubias.

En 1530 todas obras ya estan finalizadas, incluidas las del colegio.

Antes de fallecer, en el año 1534, la fundadora dejó hecho testamento en el que establece condiciones para que la casa y el colegio no quedaran abandonados.

Gracias a la existencia del colegio, al que acudían damas de las mejores familias de Guadalajara, el convento adquirió gran fama y alcanzó un elevado estatus dentro de la ciudad lo que favorecería la recepción de numerosas ayudas y donaciones.

Tras el Concilio de Trento (1545-1563), el beatario pasó a convertirse en convento dentro de la rama franciscana de las clarisas.

El convento-colegio permanecería sin problemas hasta el siglo XVII cuando la pérdida de poder de la familia Mendoza provocó que la influencia del colegio disminuyera.

Ya en el siglo XIX, durante la Guerra de Independencia, las monjas debieron abandonar el convento para ocupar casas particulares.

Después del conflicto lograron regresar pero por poco tiempo ya que en 1835, debido a la aplicación de los decretos de exclaustración de Mendizabal, tuvieron que abandonar el convento ya de manera definitiva.

Desde el año 1835 el edificio pasaría por diversos usos, sede de la Diputación Provincial, instituto de segunda enseñanza y cárcel para volver a ser un instituto de enseñanza desde 1841.

Esta función será la que ha perdurado hasta la actualidad siendo un conocido centro de educación de la ciudad de Guadalajara, el Liceo Caracense.

El edificio fue declarado como Bien de Interés Cultural y Monumento Histórico-Artístico por decreto de 3 de junio de 1931.