La primera fundación del convento la lleva a cabo Berenguela, hija de Alfonso X, quien a finales del siglo XIII era la señora de la ciudad de Guadalajara por donación de su padre.

En el año 1284 ya estaba creada la casa, bajo la advocación de El Salvador, para que se instalase una comunidad de franciscanas, orden de la que la fundadora era muy devota.

En este caso, años después, se produce una segunda fundación. Otra infanta, Isabel, hija de Sancho IV y María de Molina, residía junto a su hermana Beatriz en el alcazar de Guadalajara.

Una de sus señoras de compañía, María Fernández Coronel había comprado en 1299 unas casas en la colación de San Andrés ocupando casi una manzana completa. Sería en este solar donde se comenzó a edificar un nuevo convento con el apoyo de Isabel y la inversión de María Fernández, destinado para la misma comunidad de clarisas de El Salvador.

Muchos vecinos vendieron sus casas a las monjas o las donaron dando lugar a un edificio inmenso y con un patrimonio riquísimo que pasaría a conocerse como Real Convento de Santa Clara y que sería totalmente ocupado por las monjas en el año 1307.

Desde el siglo XIV hasta el siglo XVI no dejaron de ampliar sus posesiones y riquezas. Tenían tierras, huertos, molinos por toda la zona de la vega del río Henares. Además recibirían privilegios de nobles y reyes que las proporcionaban más riquezas o que las eximian de pagos de pechos a lo que se sumaba las dotes de las jóvenes que ingresaban. Eran muchas y de importantes familias. En el siglo XVI llegarían a residir en el convento hasta cien monjas.

Ya en el siglo XVIII comenzarían los problemas para el convento. En 1706, las tropas de los austrias durante la Guerra de Sucesión, saquearon el convento y obligaron a las religiosas a marcharse.

Lograrían regresar y vivirían en calma hasta principios del siglo XIX. En la Guerra de Independencia (1808-1814) las tropas francesas utilizaron el edificio como almacén.

Poco después, con la aplicación de los decretos de exclaustración de Mendizabal de 1835, perderían la mayor parte de sus bienes. Pudieron quedarse en el convento en el que además acogerían a las monjas de la Concepción y de la Piedad de Guadalajara que si habían sido obligadas a marcharse de sus casas.

Las monjas de Santa Clara resisitirían en el convento hasta 1912. Ese mismo año se marcharon a Valencia.

El alcalde de Guadalajara de la época expropió a las clarisas y el ayuntamiento vendió parte del edificio a un propietario particular. Antes de derribar el covento, el nuevo dueño se llevaría la portada y parte del claustro.

De antiguo edificio, el particular que lo había adquirido donaría una parte de vuelta al ayuntamiento, que usaría el solar para instalar la parroquia de Santiago, y que aún esta abierta al culto, y el resto del espacio se emplearía en la construcción de un hotel.