Convento fundado por Dña. Leonor de Mascareñas, dama portuguesa de la emperatriz Isabel y aya tanto de Felipe II como de su hijo, Carlos de Austria. Soltera y gran devota de San Jerónimo, se retiró al convento que estos poseían en Madrid una vez finalizó su tarea a cargo del Príncipe de Asturias. A pesar de dicho fervor, decidió erigir un cenobio de clarisas y, con tal objetivo, en 1562 adquirió a la orden dominica unos terrenos extramuros situados junto a la puerta del monasterio madrileño de Santo Domingo el Real, así como diversas construcciones pertenecientes al conde de Salinas (presumiblemente Rodrigo Sarmiento de Villandrado y Pimentel).

De este modo, el 17 de junio de 1563 Dña. Leonor, tras obtener licencia de Pío IV y aceptación por parte de la "Observancia Franciscana", hizo efectiva la escritura fundacional ante el notario apostólico Juan Carrero, otorgando a la comunidad la advocación de "Santa María de los Ángeles". Así, y tras finalizar la construcción del edificio, en septiembre de 1564 fueron traídas del convento de Santa María de Jesús de Ávila siete religiosas con el objeto de dirigir a la naciente comunidad; de cualquier modo, la primera misa no fue oficiada hasta diciembre de ese mismo año. A pesar de ello, no sería hasta 1567 que finalizó realmente el proceso fundacional, cuando se hizo entrega definitiva de los títulos de propiedad de las construcciones donde se situaba el convento y de los juros sobre los que se asentaban sus rentas.

En 1584, poco antes de fallecer sin descendencia, Dña. Leonor dejó registrado en su manda testamentaria el deseo de que el patronazgo del convento recayese sobre el rey Felipe y sus descendientes por lo que el cenobio, a pesar de no ser de fundación real, gozó de ciertos privilegios.

Las hermanas subsistieron en paz hasta 1835 cuando, con motivo de la ejecución de las leyes desamortizadoras de Mendizábal, se vieron obligadas a abandonar su cenobio para fusionarse con la vecina comunidad clarisa del convento de la Concepción.

Poco después de su clausura, numerosas obras pictóricas (realizadas por autores como Rogier van der Weyden, Vrancke van der Stock o Domingo Carvalho) fueron trasladadas al Museo de la Trinidad.

En 1838 el edificio fue derribado para ensanchar la plaza de Santo Domingo y levantar varias viviendas de la calle Costanilla de los Ángeles.