Institución nacida originalmente como beaterio dedicado a Santa Librada (24 de noviembre de 1481) por petición de García González de Arévalo y Fernando Díaz de la Fuente, cura y arcipreste respectivamente del monasterio de Santa María. No obstante, este último (consciente de la vida ejemplar de las beatas) solicitó años después licencia papal para "reformar la sobre dicha casa" y constituirla como convento. De este modo, el 30 de octubre de 1487, el papa Inocencio VIII promulgó una bula mediante la cual aprobaba la reforma necesaria para convertir el beaterio en un cenobio de hermanas franciscanas terciarias.

Aunque en 1508 Julio II decretó la transformación de la institución en concepcionista, ésta no tuvo efecto, pues las hermanas de la Inmaculada Concepción aún no poseían título de orden ni regla propia. Por tanto, y por intermediación del cardenal Cisneros, finalmente el 13 de agosto de 1516 León X suscribió una bula por la que el cenobio pasó a abrazar la orden clarisa, lo cual supuso que desde entonces el convento fuera conocido como "de Santa Clara".

Poco después, al encontrarse el cenobio situado en el lugar donde se había proyectado erigir el Colegio de San Ildefonso, Cisneros tomo posesión del solar y edificio del convento y, a cambio, entregó a las hermanas unas viviendas adquiridas al clérigo Francisco García situadas en la antigua calle de la Puerta del Vado (hoy "de la Trinidad"). De este modo se iniciaron las obras, bendiciéndose la iglesia el 19 de abril de 1517 y los claustros el 3 de julio de 1521, lo cual hace suponer que el traslado de la comunidad a su nueva ubicación tuvo que efectuarse entre estos años. Como consecuencia del fallecimiento de Cisneros, las obras se retrasaron y no finalizaron hasta 1525. Por desgracia, la escasez de capital fruto de la falta de patronazgo no sólo demoró la ejecución del proyecto, sino que supuso que la calidad final del edificio fuera muy deficiente.

Por este motivo, a mediados del s. XVII el inmueble se encontraba en tal estado de ruina que resultaban necesarias obras de mantenimiento. El derrumbe se habría producido de no ser por la intervención de Beatriz de Silveira, esposa del barón portugués Jorge de Paz Silveira, quien en 1651 patrocinó los trabajos de reconstrucción y cambió su advocación a la de "Nuestra Señora de la Esperanza". Gracias a esta operación, la comunidad siguió creciendo, llegando a alcanzar veinte religiosas en 1753 (tal y como atestigua el catastro desarrollado por el marqués de la Ensenada).

Aunque cabe suponer que el convento fue afectado por las leyes desamortizadoras de 1836-1837, como otros muchos situados en la misma villa, no se ha hallado información al respecto.

De lo que sí se tiene constancia es de que el 22 de julio de 1936 un grupo de milicianos republicanos invadió el convento, lo saqueó y expulsó a las hermanas, las cuales fueron obligadas a recluirse en el instituto de vida activa apostólica de las "Religiosas Siervas de María (Ministras de los Enfermos)" bajo vigilancia de una miliciana. Sin embargo, poco permanecieron en este emplazamiento, pues fueron separadas y trasladadas a diversos puntos de la geografía española en calidad de "detenidas", sufriendo muchas de ellas la pena capital.

Un vez finalizado el conflicto, y tras tres años de penurias, en junio de 1939 la comunidad logró reunirse en su ruinoso cenobio; por tanto, resultaron necesarias labores de reconstrucción en las que la mano de las propias hermanas fue fundamental. Gracias a su tesón, el 9 de febrero de 1941 regresaron al estado de clausura, efectuándose la purificación del templo ocho días después.

En la actualidad continúa en activo.

El beaterio previo al convento fue fundado en las instalaciones del abandonado (y nunca empleado) hospital fundado por el arcipreste D. Sancho Martínez.

Las obras de rehabilitación del convento de Santa Clara iniciadas en 1651 fueron encargadas al arquitecto trinitario fray Luís de la Purificación.

En 1992 se efectuaron labores de restauración que afectaron al total del conjunto conventual.