Desde 1419 hasta 1497 el convento estuvo habitado por franciscanos regulares y después por franciscanos observantes. En 1497 un grupo de religiosas terciarias franciscanas se instaló en él, fundando posteriormente el convento de Monjas Clarisas de San Francisco, bajo la advocación de Madre de Dios, que ya utilizaron los franciscanos observantes. En 1504 tomaron posesión del nuevo convento las religiosas sor María Carrillo, como abadesa, sor Ana González, sor Catalina Galindo, sor Eufrasia de la Cruz, sor Francisca Marroquí, sor Isabel Cisneros y sor Leonarda Ximénez.

A lo largo del siglo XVI el convento incrementó el número de sus religiosas, lo que hizo necesario emprender una remodelación y reconstrucción de sus dependencias para ampliarlo. Esta reforma fue posible gracias a la cesión de un terreno adyacente al cenobio que hizo el Ayuntamiento de Jerez el 5 de mayo de 1615.

En los siguientes siglos se acometieron nuevas reformas y renovaciones en el convento, donde cabe destacar la participación de doña Brianda de Villavicencio, viuda de don Ramón Ruiz Cabeza de Vaca, como principal benefactora, que colaboró con grandes cantidades a la ampliación del convento, así como al embellecimiento de su iglesia (por ello se la considera protectora y patrona del cenobio).

Las clarisas fundadoras del convento de San José de Jerez de la Frontera (sor Lorenza María de San Agustín, que fue la primera abadesa, sor María de San Gregorio, sor Mayor de la Trinidad, sor Ángela de San Andrés y una novicia), procedentes del de Santa María de Jesús en Sevilla, se instalaron temporalmente en este convento de la Madre de Dios de Jerez, hasta que finalizó la reforma del que sería su destino definitivo, el cenobio de San José de Jerez, donde fueron conducidas en un carruaje cubierto en ceremonia pública.

La penuria económica en la que se vio sumida la comunidad de religiosas, hizo que a finales de la década de los años 70 del siglo XX se vendiera gran parte del convento para la construcción de viviendas. Con el dinero conseguido pudieron modernizar las antiguas estructuras, construyendo nuevas dependencias en su lugar, mucho más funcionales. El edificio que hoy se puede contemplar fue inaugurado el 3 de junio de 1978. Del antiguo convento únicamente se conserva la iglesia, levantada hacia la mitad del siglo XVI, de estilo gótico.

Las diversas reformas que experimentó este convento a lo largo de los siglos también reflejaron los cambios de gusto estético de las diferentes épocas, que hicieron que los retablos, las pinturas y las esculturas que albergaba en sus dependencias (especialmente en la iglesia) fueran continuamente renovados. Por ello en la actualidad su iglesia atesora un importante conjunto de bienes que pueden datarse entre los siglos XVII y XIX.

La iglesia del convento de la Madre de Dios de Jerez presenta una sencilla portada de acceso, abierta delante de un atrio que sirve, al mismo tiempo, de ingreso a la zona conventual. Fue edificada hacia la mitad del siglo XVI. Cuenta con una sola nave de testero plano, dividida en cuatro tramos cubiertos por bóvedas de crucería con nervios combados.

En su interior alberga un retablo mayor, obra anónima del siglo XVIII, que consta de un banco y dos cuerpos rematados por un pequeño ático que ostenta la figura de Dios Padre. Las calles laterales las ocupan las figuras de san Juan Bautista y san Juan Evangelista en el primer cuerpo, y de san Francisco y santa Clara en el segundo. La calle central está coronada por el Crucificado entre cuatro relieves de los evangelistas, y el primer cuerpo lo ocupa una imagen de la Virgen titular del templo. El tabernáculo, obra anterior que incluye columnas salomónicas, fue realizado en 1645 por el ensamblador jerezano Antonio Bautista. Junto a este, varios retablos se adosan a los muros de la iglesia. El más sencillo se sitúa a los pies del lado de la epístola y data del siglo XVIII. Es pictórico y representa la iconografía de Cristo Fuente de Vida, acompañado de la Virgen y san Juan Bautista. En el lienzo superior se representa a Dios Padre. Otros retablos albergan esculturas, como el neoclásico que contiene la imagen de San Francisco, del siglo XVII. En la parte alta de los muros de la iglesia se encuentran distribuidos, además, distintos lienzos de los siglos XVII y XVIII, como son La Exaltación y La Anunciación.

La sillería del coro es de estilo rococó, de la segunda mitad del siglo XVIII. El sitial de la abadesa desarrolla a partir de su respaldo un retablo que cobija una imagen sedente de la Virgen, y se atribuye su realización en la segunda mitad del siglo XVIII a Andrés Benítez. Las dos esquinas del coro también se desarrollan en altura creando sendas hornacinas que cobijan imágenes de santos. De los doce retablos con que cuenta el coro destacan dos laterales, del siglo XVII, con las imágenes de san Juan Bautista y san Juan Evangelista. Ambas datan de finales del XVI o principios del XVII, y por su similitud a otras obras del flamenco Hernando Lamberto, podrían atribuirse a este.

Otros retablos de interés son el de la Dolorosa, realizado por Andrés Benítez en la segunda mitad del siglo XVIII, y el rococó de la Inmaculada, también de la segunda mitad del siglo XVIII, cuya imagen podría ser obra del escultor Cayetano de Acosta. Junto a estos hay otro retablo del siglo XVIII igualmente de estilo rococó, que contiene un Crucificado de marfil policromado de estilo hispano-filipino, acompañado de las pinturas de la Virgen y san Juan Evangelista. Asimismo, la iglesia alberga un órgano datado en la primera mitad del siglo XVIII, que cuenta con dos frentes, el de las monjas, que da al coro, y otro que da a la propia iglesia.