En el año 1246 se funda a las afueras de Valencia el Hospital de San Guillem para atender a pobres y peregrinos. En 1256 pasa a ser custodiado y gestionado por la orden de los trinitarios que levantan para ello un monasterio junto al hospital. Sería conocido entonces bajo la advocación de San Guillermo de la Santísima Trinidad.

A mediados del siglo XV comienzan a generarse continuos escándalos sobre la vida licenciosa que llevaba la comunidad trinitaria dentro del monasterio. Se llega a tal extremo que la los trinitarios son finalmente expulsados de la casa.

A partir de entonces, concretamente en el año 1444, el monasterio pasaría a estar ocupado por monjas clarisas gracias al empeño de la nueva fundadora, María de Castilla, reina y esposa de Alfonso V.

Sería la reina quien ordenó venir a parte de la comunidad clarisa de Gandía para hacerse cargo del nuevo monasterio que quedaría bajo la advocación de la Santísima Trinidad.

Durante años ocuparían las viejas dependencias trinitarias hasta que en 1462 pueden instalarse en una nueva zona del monasterio construida para ellas.

Desde su origen la Santísima Trinidad pasaría a acoger a damas de la nobleza valenciana y establecería fuertes lazos y relaciones con importantes instituciones de la ciudad como la Universidad o diferentes colegios. Gozaron de diversos privilegios reales y papales y además recibirían importantes dotes de sus profesas así como importantes donaciones, como por ejemplo la entregada por María de Corella, Condesa de la Puebla, quién dotó al monasterio con un nuevo y rico coro.

Los conflictos y problemas comenzarían durante la Guerra de Sucesión (1701-1713) cuando la casa tuvo que ser abandonada aunque las clarisas pudieron regresar.

Lo mismo ocurriría durante la Guerra de Independencia (1808-1814) en la que además sufrieron el expolio y saqueo de la mayor parte de sus bienes.

Los decretos de exclaustración de 1836 también las afectarón de manera que perdieron parte de sus propiedades.

Con la Guerra Civil Española el edificio sufriría grandes daños, al igual que durante la riada de Valencia de 1957 aunque con los años pudieron restaurar el monasterio y poner en valor gran parte del patrimonio que aún conservaban sacando a la comunidad adelante.

Finalmente, en el año 2014, el Monasterio de la Santísima Trinidad sería definitivamente abandonado por las clarisas. Las instituciones del Vaticano decidieron instalar a las tres religiosas que quedaban, debido a su avanzada edad, con la comunidad del Convento de la Concepción de la misma ciudad de Valencia, tambien de clarisas. Así, en enero de este año, se hizo efectivo el cierre del monasterio.