Fue la primera fundación femenina de la orden franciscana en Sevilla. Este convento se edificó en lo que fue la residencia del infante don Fadrique, hijo del monarca Fernando III de Castilla, que previamente había sido un palacio almohade. A consecuencia del enfrentamiento y rebelión de don Fadrique, su hermano el rey Alfonso X donó las casas de este a la orden de Calatrava en 1269. Posteriormente estas posesiones calatravas fueron donadas en 1289 por Sancho IV a las monjas de Santa Clara, que construyeron allí su monasterio con ayuda de las limosnas donadas por la reina doña María de Molina.

Previamente la comunidad de religiosas de Santa Clara de Sevilla se asentó en unas casas de la calle Génova, sujetas a la primitiva regla de estricta pobreza franciscana, aprobada por Inocencio IV en 1253, donde subsistieron a partir de las limosnas que les entregaban los vecinos. A partir de 1263, con la promulgación de la nueva regla por parte del papa Urbano IV, pudieron tener rentas y posesiones para el mantenimiento de la comunidad, por lo que desde 1268 ya se realizaban donaciones y ventas a la abadesa María Daguillón (como la cesión de unas casas que hicieron don Pedro Navarro, su esposa y un tal Rodrigo en ese mismo año a la citada abadesa, hecho que se ha llegado a considerar como hito fundacional del convento).

En la primera mitad del siglo XIV, terminada la construcción del monasterio en las antiguas posesiones de don Fadrique, las clarisas sevillanas se trasladaron a la que sería su residencia definitiva.

En este convento profesó María Coronel, que en 1374 saldría de él para fundar el convento de Santa Inés.

A partir del siglo XVIII comenzó la decadencia del monasterio, viéndose obligadas sus religiosas a vender parte de los terrenos exteriores del cenobio para poder subsistir.

Durante el periodo de invasión napoleónica, acogió a las religiosas del cercano convento de San Clemente.

A diferencia de otros, con la desamortización este cenobio no fue objeto de la exclaustración, aunque durante dicho periodo tuvo que adoptar un sistema de vida diferente, quedando las religiosas obligadas a acoger huéspedes en sus dependencias. Una vez superada la etapa desamortizadora el convento desapareció, manteniéndose el edificio en pie hasta época reciente.

En 1920 el Ayuntamiento de Sevilla adquirió algunas dependencias del cenobio infrautilizadas por la comunidad, además de la Torre de don Fadrique (torre de vigilancia construida en 1252), en la que realizó reparaciones entonces. En 1925 se creó allí el Museo Arqueológico Municipal, depositándose numerosas piezas propiedad del Ayuntamiento.

El 15 de enero de 1970 el conjunto conventual fue declarado Monumento histórico-artístico.

En 1996 fue abandonado por las últimas religiosas de clausura debido a su grave estado de deterioro, que lo hacía inhabitable, siendo acogidas en el convento de Santa María de Jesús de Sevilla.

En 2001 el Ayuntamiento sevillano pasó a ser propiedad de la ciudad, y se acometieron obras de rehabilitación en el mismo para adecuarlo a usos museísticos y culturales.

Actualmente alberga el Espacio Santa Clara, dependiente del Instituto de la Cultura y las Artes de Sevilla, destinado a la presentación de exposiciones artísticas o históricas y de ponencias de temática diversa.

En la fachada del recinto se localiza una espadaña realizada en el siglo XVI por Diego Coronado y Juan de Vandelvira. También presenta una portada del primer tercio del siglo XVII de azulejo que incluye la representación de Santa Clara, que precede el compás del convento, con un gran atrio de entrada. En dicho compás, con portada gótica del siglo XV, se sitúa la Torre de don Fadrique, que constituye el único resto del primitivo palacio mandado construir por el infante en 1252. Muestra una planta cuadrada y tres pisos de altura, con cubiertas de bóvedas de crucería, conjugando los estilos románico y gótico en su arquitectura. Está protegida según declaración del Decreto de 22/04/1949 y la Ley 16/1985 en referencia al Patrimonio Histórico Español, y en 1999 se intentó convertir en mirador público.

El primitivo claustro, construido en el siglo XIV, se transformó completamente a comienzos del siglo XVI. Presenta un estilo renacentista y rodeado por paneles de azulejos que se restauraron al acometer las obras de rehabilitación del edificio.

La iglesia, construida en el siglo XV, consta de una sola nave de planta rectangular, con cabecero poligonal, artesonado mudéjar y bóveda nervada en la Capilla Mayor. Presenta un pórtico monumental diseñado por Juan de Oviedo y Miguel de Zumárraga, que fue construido por Diego de Quesada en 1622. Este se compone de dos pilastras laterales y un gran arco central coronado por un entablamiento y frontón curvo partido, con azulejo dedicado a la Inmaculada y otros detalles decorativos de cerámica sevillana.

El templo sufrió distintas obras y ampliaciones en los siglos XVI y XVII, y muestra de ello fueron los estucos de Juan de Oviedo y Miguel de Zumárraga de 1620. En su interior destacaban los cinco retablos ejecutados por Juan Martínez Montañés entre 1621 y 1630, dedicados a santa Clara, la Inmaculada, san Francisco de Asís, san Juan Bautista y san Juan Evangelista. Asimismo, el convento conservaba obras de Francisco de Ocampo, Hernando de Esturmio, Juan de Vandelvira, Pedro de la Cueva, Diego López Bueno, y Luisa "La Roldana".